Dynamin podobný protein 120 kDa - Dynamin-like 120 kDa protein
Dynamin podobný protein 120 kDa, mitochondriální je protein že u lidí je kódován OPA1 gen.[5][6] Tento protein reguluje mitochondriální fúzi a strukturu cristae v vnitřní mitochondriální membrána (IMM) a přispívá k syntéze ATP a apoptóze,[7][8][9] a malé, kulaté mitochondrie.[10] Mutace v tomto genu se podílejí na dominantní optické atrofii (DOA), což vede ke ztrátě zraku, sluchu, svalové kontrakci a souvisejícím dysfunkcím.[6][7][11]
Struktura
Pro tento gen bylo hlášeno osm variant transkriptu kódujících různé izoformy, které jsou výsledkem alternativního sestřihu exonu 4 a dva nové exony pojmenované 4b a 5b.[6] Spadají pod dva typy izoforem: dlouhé izoformy (L-OPA1), které se připojují k IMM, a krátké izoformy (S-OPA1), které se lokalizují do mezimembránový prostor (IMS) poblíž vnější mitochondriální membrána (OMM).[12] S-OPA1 je tvořen proteolýzou L-OPA1 ve štěpných místech S1 a S2, odstraněním transmembránové domény.[9]
Funkce
Tento genový produkt je nukleárně kódovaný mitochondriální protein s podobností s GTPázami souvisejícími s dynaminem. Je součástí mitochondriální sítě.[6] Protein OPA1 se lokalizuje do vnitřní mitochondriální membrány, kde reguluje mitochondriální fúzi a strukturu cristae.[7] OPA1 zprostředkovává mitochondriální fúzi ve spolupráci s mitofusiny 1 a 2 a podílí se na remodelaci cristae pomocí oligomerizace dvou L-OPA1 a jednoho S-OPA1, které pak interagují s jinými proteinovými komplexy a mění strukturu cristae.[8][13] Jeho funkce pro regulaci cristae také přispívá k jeho roli v oxidační fosforylaci a apoptóze, protože je nezbytná k udržení mitochondriální aktivity během dostupnosti nízkoenergetického substrátu.[7][8][9] Kromě toho stabilizace mitochondriálních cristae pomocí OPA1 chrání před mitochondriální dysfunkcí, cytochrom c uvolnění a reaktivní formy kyslíku produkce, čímž se předchází buněčné smrti.[14] Mitochondriální transportéry SLC25A mohou detekovat tyto nízké hladiny a stimulovat OPA1 oligomerizaci, což vede k napnutí cristae, lepšímu sestavení ATP syntázy a zvýšené produkci ATP.[8] Stres z apoptotické reakce může interferovat s oligomerizací OPA1 a zabránit mitochondriální fúzi.[9]
Klinický význam
Mutace v tomto genu byly spojeny s optická atrofie typu 1, což je dominantně zděděná optická neuropatie vedoucí k progresivní ztrátě zrakové ostrosti, vedoucí v mnoha případech k legální slepotě.[6] Zejména dominantní optická atrofie (DOA) byla sledována k mutacím v GTPázové doméně OPA1, což vedlo k senzorineurální ztrátě sluchu, ataxii, senzomotorické neuropatii, progresivní externí oftalmoplegii a mitochondriální myopatii.[7][11] Protože mutace mohou vést k degeneraci sluchových nervových vláken, kochleární implantáty poskytují terapeutické prostředky ke zlepšení prahových hodnot sluchu a vnímání řeči u pacientů se ztrátou sluchu odvozenou z OPA1.[7]
Může být spojena mitochondriální fúze zahrnující OPA1 a MFN2 Parkinsonova choroba.[11]
Interakce
Bylo prokázáno, že OPA1 interaguje s:
- Transportéry adenonukleotidů,[8]
- ATP syntáza,[8]
- CHCHD3,[8]
- Mitofilin,[8]
- Prohibitin,[8]
- SAMM50,[8] a
- SLC25A.[8]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000198836 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000038084 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Votruba M, Moore AT, Bhattacharya SS (leden 1998). „Demonstrace efektu zakladatele a jemné mapování lokusu dominantní optické atrofie na 3q28-qter metodou vazebné nerovnováhy: studie 38 rodokmenů Britských ostrovů“. Genetika člověka. 102 (1): 79–86. doi:10,1007 / s004390050657. PMID 9490303. S2CID 26060748.
- ^ A b C d E „Entrez Gene: OPA1 optická atrofie 1 (autozomálně dominantní)“.
- ^ A b C d E F Santarelli R, Rossi R, Scimemi P, Cama E, Valentino ML, La Morgia C, Caporali L, Liguori R, Magnavita V, Monteleone A, Biscaro A, Arslan E, Carelli V (březen 2015). „Sluchová neuropatie související s OPA1: místo poškození a výsledek kochleární implantace“. Mozek. 138 (Pt 3): 563–76. doi:10.1093 / brain / awu378. PMC 4339771. PMID 25564500.
- ^ A b C d E F G h i j k Patten DA, Wong J, Khacho M, Soubannier V, Mailloux RJ, Pilon-Larose K, MacLaurin JG, Park DS, McBride HM, Trinkle-Mulcahy L, Harper ME, Germain M, Slack RS (listopad 2014). „Modulace cristae závislá na OPA1 je nezbytná pro buněčnou adaptaci na metabolickou poptávku“. Časopis EMBO. 33 (22): 2676–91. doi:10.15252 / embj.201488349. PMC 4282575. PMID 25298396.
- ^ A b C d Anand R, Wai T, Baker MJ, Kladt N, Schauss AC, Rugarli E, Langer T (březen 2014). „Proteáza i-AAA YME1L a OMA1 štěpí OPA1 pro vyvážení mitochondriální fúze a štěpení.“. The Journal of Cell Biology. 204 (6): 919–29. doi:10.1083 / jcb.201308006. PMC 3998800. PMID 24616225.
- ^ Wiemerslage L, Lee D (2016). „Kvantifikace mitochondriální morfologie u neuritů dopaminergních neuronů pomocí více parametrů“. J Neurosciho metody. 262: 56–65. doi:10.1016 / j.jneumeth.2016.01.008. PMC 4775301. PMID 26777473.
- ^ A b C Carelli V, Musumeci O, Caporali L, Zanna C, La Morgia C, Del Dotto V, Porcelli AM, Rugolo M, Valentino ML, Iommarini L, Maresca A, Barboni P, Carbonelli M, Trombetta C, Valente EM, Patergnani S, Giorgi C, Pinton P, Rizzo G, Tonon C, Lodi R, Avoni P, Liguori R, Baruzzi A, Toscano A, Zeviani M (březen 2015). „Syndromický parkinsonismus a demence spojené s mutacemi OPA1 missense“. Annals of Neurology. 78 (1): 21–38. doi:10.1002 / ana.24410. PMC 5008165. PMID 25820230.
- ^ Fülöp L, Rajki A, Katona D, Szanda G, Spät A (prosinec 2013). "Extramitochondriální OPA1 a adrenokortikální funkce" (PDF). Molekulární a buněčná endokrinologie. 381 (1–2): 70–9. doi:10.1016 / j.mce.2013.07.021. PMID 23906536. S2CID 5657510.
- ^ Fülöp L, Szanda G, Enyedi B, Várnai P, Spät A (2011). „Účinek OPA1 na mitochondriální signalizaci Ca²⁺“. PLOS ONE. 6 (9): e25199. doi:10.1371 / journal.pone.0025199. PMC 3182975. PMID 21980395.
- ^ Varanita T, Soriano ME, Romanello V, Zaglia T, Quintana-Cabrera R, Semenzato M, Menabò R, Costa V, Civiletto G, Pesce P, Viscomi C, Zeviani M, Di Lisa F, Mongillo M, Sandri M, Scorrano L (Červen 2015). „Cesta remodelace mitochondriálních cristae závislá na OPA1 řídí atrofické, apoptotické a ischemické poškození tkáně“. Buněčný metabolismus. 21 (6): 834–44. doi:10.1016 / j.cmet.2015.05.007. PMC 4457892. PMID 26039448.
Další čtení
- Olichon A, Guillou E, Delettre C, Landes T, Arnauné-Pelloquin L, Emorine LJ, Mils V, Daloyau M, Hamel C, Amati-Bonneau P, Bonneau D, Reynier P, Lenaers G, Belenguer P (2006). „Mitochondriální dynamika a onemocnění, OPA1“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1763 (5–6): 500–9. doi:10.1016 / j.bbamcr.2006.04.003. PMID 16737747.
- Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). "[Role transmembránových GTPáz v mitochondriální morfologii a aktivitě]". Postepy Biochemii. 53 (1): 53–9. PMID 17718388.
- Nagase T, Ishikawa K, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (únor 1998). "Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. IX. Kompletní sekvence 100 nových cDNA klonů z mozku, které mohou kódovat velké proteiny in vitro". Výzkum DNA. 5 (1): 31–9. doi:10.1093 / dnares / 5.1.31. PMID 9628581.
- Johnston RL, Seller MJ, Behnam JT, Burdon MA, Spalton DJ (leden 1999). „Dominantní optická atrofie. Zpřesnění klinických diagnostických kritérií ve světle studií genetické vazby“. Oftalmologie. 106 (1): 123–8. doi:10.1016 / S0161-6420 (99) 90013-1. PMID 9917792.
- Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, Gigarel N, Lorenzo C, Belenguer P, Pelloquin L, Grosgeorge J, Turc-Carel C, Perret E, Astarie-Dequeker C, Lasquellec L, Arnaud B, Ducommun B, Kaplan J, Hamel CP (říjen 2000). „Jaderný gen OPA1 kódující protein související s mitochondriálním dynaminem je mutován v dominantní optické atrofii“. Genetika přírody. 26 (2): 207–10. doi:10.1038/79936. PMID 11017079. S2CID 24514847.
- Alexander C, Votruba M, Pesch UE, Thiselton DL, Mayer S, Moore A, Rodriguez M, Kellner U, Leo-Kottler B, Auburger G, Bhattacharya SS, Wissinger B (říjen 2000). „OPA1 kódující GTPázu související s dynaminem je mutována v autosomálně dominantní optické atrofii navázané na chromozom 3q28“. Genetika přírody. 26 (2): 211–5. doi:10.1038/79944. PMID 11017080. S2CID 8314863.
- Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA, Craig JE, Newbury-Ecob RA, Bennett CP, Vize CJ, Desai SP, Black GC, Patel N, Teimory M, Markham AF, Inglehearn CF, Churchill AJ (červen 2001). "Spektrum, frekvence a penetrace mutací OPA1 v dominantní optické atrofii". Lidská molekulární genetika. 10 (13): 1369–78. doi:10,1093 / hmg / 10,13,1369. PMID 11440989.
- Thiselton DL, Alexander C, Morris A, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, Kjer B, Kjer P, Bhattacharya SS, Votruba M (listopad 2001). „Mutace posunu snímků v exonu 28 genu OPA1 vysvětluje vysokou prevalenci dominantní optické atrofie v dánské populaci: důkazy o efektu zakladatele“. Genetika člověka. 109 (5): 498–502. doi:10,1007 / s004390100600. PMID 11735024. S2CID 23854938.
- Delettre C, Griffoin JM, Kaplan J, Dollfus H, Lorenz B, Faivre L, Lenaers G, Belenguer P, Hamel CP (prosinec 2001). "Mutační spektrum a sestřihové varianty v genu OPA1". Genetika člověka. 109 (6): 584–91. doi:10.1007 / s00439-001-0633-r. PMID 11810270. S2CID 19099209.
- Aung T, Ocaka L, Ebenezer ND, Morris AG, Krawczak M, Thiselton DL, Alexander C, Votruba M, Brice G, Child AH, Francis PJ, Hitchings RA, Lehmann OJ, Bhattacharya SS (leden 2002). „Hlavní marker pro glaukom s normálním napětím: asociace s polymorfismy v genu OPA1“. Genetika člověka. 110 (1): 52–6. doi:10.1007 / s00439-001-0645-7. PMID 11810296. S2CID 20733038.
- Misaka T, Miyashita T, Kubo Y (květen 2002). „Primární struktura myší mitochondriální GTPázy související s dynaminem a její distribuce v mozku, subcelulární lokalizace a účinek na mitochondriální morfologii“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (18): 15834–42. doi:10,1074 / jbc.M109260200. PMID 11847212.
- Thiselton DL, Alexander C, Taanman JW, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, Andreasson S, Van Regemorter N, Munier FL, Moore AT, Bhattacharya SS, Votruba M (červen 2002). "Komplexní průzkum mutací v genu OPA1 u pacientů s autozomálně dominantní optickou atrofií". Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 43 (6): 1715–24. PMID 12036970.
- Aung T, Ocaka L, Ebenezer ND, Morris AG, Brice G, Child AH, Hitchings RA, Lehmann OJ, Bhattacharya SS (květen 2002). „Zkoumání souvislosti mezi OPA1 polymorfismy a glaukomem: srovnání mezi normálním napětím a vysokým napětím primárního glaukomu s otevřeným úhlem“. Genetika člověka. 110 (5): 513–4. doi:10.1007 / s00439-002-0711-9. PMID 12073024. S2CID 13588421.
- Olichon A, Emorine LJ, Descoins E, Pelloquin L, Brichese L, Gas N, Guillou E, Delettre C, Valette A, Hamel CP, Ducommun B, Lenaers G, Belenguer P (červenec 2002). „Protein OPA1 související s lidským dynaminem je ukotven k mitochondriální vnitřní membráně obrácené k mezimembránovému prostoru“. FEBS Dopisy. 523 (1–3): 171–6. doi:10.1016 / S0014-5793 (02) 02985-X. PMID 12123827. S2CID 45592235.
- Marchbank NJ, Craig JE, Leek JP, Toohey M, Churchill AJ, Markham AF, Mackey DA, Toomes C, Inglehearn CF (srpen 2002). „Odstranění genu OPA1 v dominantní rodině optické atrofie: důkazy, že haploinsufficient je příčinou onemocnění“. Journal of Medical Genetics. 39 (8): 47e – 47. doi:10,1136 / jmg. 39.8.e47. PMC 1735190. PMID 12161614.
- Satoh M, Hamamoto T, Seo N, Kagawa Y, Endo H (leden 2003). „Diferenciální sublokalizace izoforem proteinu OPA1 souvisejících s dynaminem v mitochondriích“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 300 (2): 482–93. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02874-7. PMID 12504110.
- Olichon A, Baricault L, Gas N, Guillou E, Valette A, Belenguer P, Lenaers G (březen 2003). „Ztráta OPA1 narušuje strukturu a integritu mitochondriální vnitřní membrány, což vede k uvolňování a apoptóze cytochromu c“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (10): 7743–6. doi:10.1074 / jbc.C200677200. PMID 12509422.
- Shimizu S, Mori N, Kishi M, Sugata H, Tsuda A, Kubota N (únor 2003). "Nová mutace v genu OPA1 u japonského pacienta s optickou atrofií". American Journal of Ophthalmology. 135 (2): 256–7. doi:10.1016 / S0002-9394 (02) 01929-3. PMID 12566046.