Ethylester di-deuterované kyseliny linolové - Di-deuterated linoleic acid ethyl ester

Ethylester di-deuterované kyseliny linolové
Di-deuterovaný linoleátový ester.png
Klinické údaje
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
UNII
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC20H34D2Ó2
Molární hmotnost310.517 g · mol−1
3D model (JSmol )
Hustota0,88 g / cm3
Bod varu173–177 ° C (343–351 ° F)
 ☒NšekY (co to je?)

Di-deuterovaný ethyl linoleát (také známý jako RT001; ethylester kyseliny linolové di-deuterované linolové kyseliny, 11,11-d2-ethyl linoleát, ethyl 11,11-d2-linoleát)[1] je experimentální, orálně biologicky dostupný syntetický deuterát polynenasycená mastná kyselina (PUFA), izotopolog esenciálního omega-6 PUFA, kyselina linolová. The deuterovaný sloučenina, i když je identická s přírodní kyselinou linolovou, je rezistentní vůči peroxidace lipidů který dělá studie jeho ochrana buněk vlastnosti stojí za to.

Mechanismus účinku

Animovaná ilustrace řetězové reakce s pomalými prvky

Kyselina di-deuterovaná linolová je buňkami rozpoznávána jako identická s přírodní kyselinou linolovou. Po absorpci se ale převede na kyselinu 13,13-D2-arachidonovou, těžkou izotopovou verzi kyselina arachidonová, který je začleněn do lipidových membrán. Deuterovaná sloučenina odolává neenzymatickým látkám peroxidace lipidů (LPO) prostřednictvím mechanismu bez antioxidačního účinku, který chrání mitochondriální, neuronové a jiné lipidové membrány, čímž výrazně snižuje hladinu mnoha toxických produktů odvozených od LPO, jako jsou reaktivní karbonyly.[2][3]

Klinický vývoj

Friedreichova ataxie

Dvojitě slepý komparátorem řízený Klinická studie fáze I / II pro Friedreichova ataxie, sponzorováno Retrotop a Friedreichova aliance pro výzkum ataxie, bylo provedeno za účelem stanovení bezpečnostního profilu a vhodného dávkování pro následné studie.[4] RT001 byl okamžitě absorbován a bylo zjištěno, že je bezpečný a tolerovatelný po dobu 28 dnů při maximální dávce 9 g / den. Zlepšilo se to špičková pracovní zátěž a maximální spotřeba kyslíku v testované skupině ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostávala stejné dávky normálního nedeuterovaného ethyl linoleátu.[5] Další randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie začala v roce 2019.[6]

Infantilní neuroaxonální dystrofie

Otevřená klinická studie pro infantilní neuroaxonální dystrofie hodnocení dlouhodobého hodnocení účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky přípravku RT001, který, pokud je užíván s jídlem, může chránit neuronální buňky před degenerací, bylo zahájeno v létě 2018.[7]

Neurodegenerace spojená s fosfolipázou 2G6

V roce 2017 FDA udělen RT001 lék na vzácná onemocnění označení při zacházení s fosfolipáza 2G6 - související neurodegenerace (PLÁN ).[8]

Amyotrofní laterální skleróza

V roce 2018 byla RT001 podána pacientovi s Amyotrofní laterální skleróza (ALS) v rámci „systému soucitu použití“.[9]

Progresivní supranukleární obrna

V roce 2020 FDA udělil léku na vzácná onemocnění označení RT001 pro léčbu pacientů s progresivní supranukleární obrna (PSP). PSP je onemocnění zahrnující modifikaci a dysfunkci tau proteinu; Mechanismus účinku RT001 jak snižuje peroxidaci lipidů, tak zabraňuje smrti neuronů mitochondriálními buňkami, což je spojeno s nástupem a progresí nemoci.[10]

Předklinický výzkum

Alzheimerova choroba

RT001 se ukázal jako účinný v modelu Alzheimerova choroba u myší.[11]

Reference

  1. ^ „Ethylester kyseliny 9-cis, 12-cis-11,11-D2-linolové“. PubChem.
  2. ^ Hill S, Lamberson CR, Xu L, To R, Tsui HS, Shmanai VV a kol. (Srpen 2012). „Malé množství polynenasycených mastných kyselin vyztužených izotopy potlačuje autoxidaci lipidů“. Radikální biologie a medicína zdarma. 53 (4): 893–906. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.06.004. PMC  3437768. PMID  22705367.
  3. ^ Demidov, Vadim V. (duben 2020). „Místně specificky deuterované esenciální lipidy jako nové léky proti neuronové, retinální a vaskulární degeneraci“. Objev drog dnes. doi:10.1016 / j.drudis.2020.03.014. PMID  32247036.
  4. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02445794 pro „První v lidské studii RT001 u pacientů s Friedreichovou ataxií“ na ClinicalTrials.gov
  5. ^ Zesiewicz T, Heerinckx F, De Jager R, Omidvar O, Kilpatrick M, Shaw J, Shchepinov MS (červenec 2018). „Randomizovaná, klinická studie RT001: Časné signály účinnosti při Friedreichově ataxii“. Poruchy pohybu. 33 (6): 1000–1005. doi:10,1002 / mds.27353. PMID  29624723.
  6. ^ Číslo klinického hodnocení NCT04102501 pro „Studii k hodnocení účinnosti, dlouhodobé bezpečnosti a snášenlivosti RT001 u subjektů s Friedreichovou ataxií“ na ClinicalTrials.gov
  7. ^ Číslo klinického hodnocení NCT03570931 pro „Studii k hodnocení účinnosti a bezpečnosti RT001 u subjektů s infantilní neuroaxonální dystrofií“ na ClinicalTrials.gov
  8. ^ „FDA USA uděluje označení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění pro retrotopovou RT001 při léčbě neurodegenerace asociované s fosfolipázou 2G6 (PLA2G6)“. Globální Newswire. 2. listopadu 2017.
  9. ^ Inacio P (2018-09-18). „Experimentální RT001 nyní k dispozici pro ALS v rámci rozšířeného přístupu“. ALS News Today.
  10. ^ https://www.neurologylive.com/clinical-focus/rt001-gets-orphan-drug-designation-in-progressive-supranuclear-palsy-
  11. ^ Butterfield DA, Halliwell B (březen 2019). „Oxidační stres, nefunkční metabolismus glukózy a Alzheimerova choroba“. Recenze přírody. Neurovědy. 20 (3): 148–160. doi:10.1038 / s41583-019-0132-6. PMID  30737462.