CTNS (gen) - CTNS (gene)

CTNS může také odkazovat na Centrum pro teologii a přírodní vědy.

CTNS
Identifikátory
AliasyCTNS, CTNS-LSB, PQLC4, cystinosin, lysozomální cystinový transportér, SLC66A4
Externí IDOMIM: 606272 MGI: 1932872 HomoloGene: 3625 Genové karty: CTNS
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for CTNS
Genomic location for CTNS
Kapela17p13.2Start3,636,459 bp[1]
Konec3,661,542 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CTNS 204925 at fs.png

PBB GE CTNS 36566 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1497

83429

Ensembl

ENSG00000040531

ENSMUSG00000005949

UniProt

O60931

P57757

RefSeq (mRNA)

NM_031251
NM_001357891
NM_001357892

RefSeq (protein)

NP_112541
NP_001344820
NP_001344821

Místo (UCSC)Chr 17: 3,64 - 3,66 MbChr 11: 73,18 - 73,2 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

CTNS je gen který kóduje protein cystinosin u lidí. Cystinosin je a lysozomální sedm transmembránový protein, který funguje jako aktivní transportér pro export cystin molekuly z lysozomu.

Mutace v CTNS jsou zodpovědní za cystinóza, an autosomální recesivní lysozomální střádavá nemoc.[5]

Objev

V roce 1995 byl gen lokalizován do krátké rameno chromozomu 17.[6] Úsilí mezinárodní spolupráce se nakonec podařilo izolovat CTNS podle poziční klonování v roce 1998.[5]

Gen

CTNS se nachází na p rameno člověka chromozóm 17, v poloze 13.2.[5] Zahrnuje základní páry 3 636 468 a 3 661 542 a zahrnuje 12 exony.[5][7]

Distribuce tkání

Gen je exprimován v lysozomech všech orgánů a tkání.[8] Cystinosin byl také nalezen v melanosomy v melanocyty.[9]

Struktura

Cystinosin je receptor se sedmi transmembránovými doménami zabudovaný v lysozomální membráně a je členem rodina lysozomálních cystinových transportérů transportních proteinů.[10] Zahrnuje 367 aminokyselina zbytky a má molekulovou hmotnost 4 1738 Da.[10] Cystinosin má sedm N-glykosylačních míst v oblasti N-konce, které pokrývají rozsah 128 aminokyselinových zbytků.[11]

Receptor má také dva třídicí motivy; motiv GYDQL v oblasti C-konce a motiv YFPQA, známý jako „smyčka PQ“, na páté mezisměrnici α-šroubovice skupina.[12]

Mechanismus

Protein se řídí Kinetika Michaelis-Menton a má přidružený K.M 278 ± 49 μM.[11][13]

Funkce

Cystinosin funguje jako a symporter který aktivně transportuje protony a cystin, oxidovaný cystein dimer, z lysozom.[11] To je nezbytné pro distribuci cystinu do zbytku buňky a umožnění dalšího fungování lysozomu.

Cystinosin byl také objeven v melanosomech a byl spojen s kontrolou a regulací melanin.[9]

Klinický význam

Cystinóza

Mutace v CTNS může mít za následek cystinózu. Cystinóza je typ poruchy lysozomálního transportu, podmnožina poruch ukládání lysozomů.[14] Variace v kódovaném cystinosinovém proteinu vede k inhibici nebo ztrátě jeho schopnosti transportovat cystin z lysosomu. Molekuly cystinu se hromadí a tvoří krystaly v lysozomu, což zhoršuje jeho funkci.[8]

Mutace

Cystinóza se projevuje u pacientů s řadou CTNS mutace; od roku 2017 jich bylo identifikováno přes 100.[15][16] Nejběžnější mutací je delece 57 257 párů bází, běžně označovaná jako delece 57 kb. Toto bylo formálně známé jako 65 kb delece; nesprávné pojmenování pocházející z časně nesprávných odhadů.[17][18] Mezi další hlášené mutace patří další delece, missense mutace a in-frame delece a inzerce.[19][20]

Typ a rozsah mutace určuje typ a závažnost cystinózy u nosiče.[21] To je výsledkem stupně inhibice transportu způsobené nesprávným složením cystinosinu.[19] Například mírná cystinóza je typicky spojena s mutacemi, které neovlivňují aminokyseliny v transmembránových doménách cystinosinu.[7] Naproti tomu infantilní nefropatická cystinóza, nejtěžší forma onemocnění, je nejčastěji spojována s celkovou ztrátou aktivity.[19]

Genová delece vedoucí k nepřítomnosti některého z třídících motivů vede k delokalizaci cystinosinu na buněčnou plazmatickou membránu.[22][11]

Modelové systémy

Lidské modely pro cystinosin jsou typicky odvozeny z cystinotiky renální tubulární buněčné linie.[23][24]

Nehumánní protein homology pro cystinosin zahrnují ERS1 v Saccharomyces cerevisiae (kvasinkové buňky) a Caenorhabditis elegans protein, C41C4.7.[25] Rovněž byl použit myší ctns.[26]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000040531 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000005949 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, Callen DF, Gribouval O, Broyer M, Bates GP, van't Hoff W, Antignac C (duben 1998). „Nový gen kódující integrální membránový protein je mutován v nefropatické cystinóze.“ Genetika přírody. 18 (4): 319–24. doi:10.1038 / ng0498-319. PMID  9537412. S2CID  10629789.
  6. ^ McDowell GA, Gahl WA, Stephenson LA, Schneider JA, Weissenbach J, Polymeropoulos MH, Town MM, William, Hoff T, Farrall M, Mathew CG (červen 1995). „Vazba genu pro cystinózu na markery na krátkém rameni chromozomu 17. Cystinosis Collaborative Research Group“. Genetika přírody. 10 (2): 246–8. doi:10.1038 / ng0695-246. PMID  7663525. S2CID  22093385.
  7. ^ A b Shotelersuk V, Larson D, Anikster Y, McDowell G, Lemons R, Bernardini I, Guo J, Thoene J, Gahl WA (listopad 1998). „Mutace CTNS v americké populaci pacientů s cystinózou“. American Journal of Human Genetics. 63 (5): 1352–62. doi:10.1086/302118. PMC  1377545. PMID  9792862.
  8. ^ A b Nesterova G, Gahl WA (leden 2013). „Cystinóza: vývoj léčitelné nemoci“. Dětská nefrologie. 28 (1): 51–9. doi:10.1007 / s00467-012-2242-5. PMC  3505515. PMID  22903658.
  9. ^ A b Chiaverini C, Sillard L, Flori E, Ito S, Briganti S, Wakamatsu K, Fontas E, Berard E, Cailliez M, Cochat P, Foulard M, host G, Niaudet P, Picardo M, Bernard FX, Antignac C, Ortonne JP , Ballotti R (září 2012). „Cystinosin je melanosomální protein, který reguluje syntézu melaninu“. FASEB Journal. 26 (9): 3779–89. doi:10.1096 / fj.11-201376. PMID  22649030. S2CID  11334825.
  10. ^ A b "Databáze klasifikace transportérů". www.tcdb.org. 13. 10. 2017. Archivovány od originál dne 01.01.2014. Citováno 2017-10-13.
  11. ^ A b C d Kalatzis V, Cherqui S, Antignac C, Gasnier B (listopad 2001). „Cystinosin, protein defektní při cystinóze, je H (+) řízený lysozomální cystinový transportér“. Časopis EMBO. 20 (21): 5940–9. doi:10.1093 / emboj / 20.21.5940. PMC  125690. PMID  11689434.
  12. ^ Andrzejewska Z, Névo N, Thomas L, Bailleux A, Chauvet V, Benmerah A, Antignac C (červenec 2015). "Lysozomální cílení na cystinosin vyžaduje AP-3". Provoz. 16 (7): 712–26. doi:10.1111 / tra.12277. PMID  25753619.
  13. ^ Ruivo R, Bellenchi GC, Chen X, Zifarelli G, Sagné C, Debacker C, Pusch M, Supplisson S, Gasnier B (leden 2012). "Mechanismus vazby proton / substrát v heptahelickém lysozomálním transportéru cystinosinu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (5): E210-7. doi:10.1073 / pnas.1115581109. PMC  3277178. PMID  22232659.
  14. ^ Mancini GM, Havelaar AC, Verheijen FW (květen 2000). "Lysosomální transportní poruchy". Journal of Inherited Metabolic Disease. 23 (3): 278–92. doi:10.1023 / a: 1005640214408. PMID  10863944. S2CID  19489712.
  15. ^ Doneray H, Aldahmesh M, Yilmaz G, Cinici E, Orbak Z (červen 2017). „Infantilní nefropatická cystinóza: nová mutace CTNS“. Eurasian Journal of Medicine. 49 (2): 148–151. doi:10.5152 / eurasianjmed.2017.17039. PMC  5469843. PMID  28638260.
  16. ^ Owen EP, Nandhlal J, Leisegang F, Van der Watt G, Nourse P, Gajjar P (duben 2015). "Běžná mutace způsobuje cystinózu u většiny černých pacientů z Jižní Afriky". Dětská nefrologie. 30 (4): 595–601. doi:10.1007 / s00467-014-2980-7. PMID  25326109. S2CID  22240586.
  17. ^ Touchman JW, Anikster Y, Dietrich NL, Maduro VV, McDowell G, Shotelersuk V, Bouffard GG, Beckstrom-Sternberg SM, Gahl WA, Green ED (únor 2000). „Genomová oblast zahrnující gen pro nefropatickou cystinózu (CTNS): kompletní sekvenování 200 kb segmentu a objev nového genu v rámci běžné delece způsobující cystinózu“. Výzkum genomu. 10 (2): 165–73. doi:10.1101 / gr.10.2.165. PMC  310836. PMID  10673275.
  18. ^ Anikster Y, Lucero C, Touchman JW, Huizing M, McDowell G, Shotelersuk V, Green ED, Gahl WA (únor 1999). „Identifikace a detekce společného hraničního bodu delece 65 kb v genu pro nefropatickou cystinózu (CTNS)“. Molekulární genetika a metabolismus. 66 (2): 111–6. doi:10,1006 / mgme.1998,2790. PMID  10068513.
  19. ^ A b C Kalatzis V, Nevo N, Cherqui S, Gasnier B, Antignac C (červenec 2004). „Molekulární patogeneze cystinózy: účinek mutací CTNS na transportní aktivitu a subcelulární lokalizaci cystinosinu“. Lidská molekulární genetika. 13 (13): 1361–71. doi:10,1093 / hmg / ddh152. PMID  15128704.
  20. ^ Tang S, Danda S, Zoleikhaeian M, Simon M, Huang T (srpen 2009). „Indický chlapec s nefropatickou cystinózou: kazuistika a molekulární analýza mutace CTNS“. Genetické testování a molekulární biomarkery. 13 (4): 435–8. doi:10.1089 / gtmb.2008.0156. PMID  19580442.
  21. ^ Attard M, Jean G, Forestier L, Cherqui S, van't Hoff W, Broyer M, Antignac C, Town M (prosinec 1999). „Závažnost fenotypu u cystinózy se liší podle mutací genu CTNS: předpokládaný účinek na model cystinosinu“. Lidská molekulární genetika. 8 (13): 2507–14. doi:10,1093 / hmg / 8,13 2507. PMID  10556299.
  22. ^ Cherqui S, Kalatzis V, Trugnan G, Antignac C (duben 2001). „Cílení cystinosinu na lysozomální membránu vyžaduje signál na bázi tyrosinu a nový třídicí motiv“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (16): 13314–21. doi:10.1074 / jbc.m010562200. PMID  11150305.
  23. ^ Racusen LC, Wilson PD, Hartz PA, Fivush BA, Burrow CR (srpen 1995). „Renální proximální tubulární epitel od pacientů s nefropatickou cystinózou: imortalizované buněčné linie jako modelové systémy in vitro“. Ledviny International. 48 (2): 536–43. doi:10.1038 / ki.1995.324. PMID  7564123.
  24. ^ Taub ML, Springate JE, Cutuli F (duben 2011). „Snížený transport fosfátů v buňkách renálních proximálních tubulů u cystinózy je způsoben spíše sníženou expresí transportérů než energetickým defektem“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 407 (2): 355–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2011.03.022. PMID  21392501.
  25. ^ Gao XD, Wang J, Keppler-Ross S, Dean N (květen 2005). "ERS1 kóduje funkční homolog lidského lysozomálního cystinového transportéru". FEBS Journal. 272 (10): 2497–511. doi:10.1111 / j.1742-4658.2005.04670.x. PMID  15885099. S2CID  13035448.
  26. ^ Cherqui S, Sevin C, Hamard G, Kalatzis V, Sich M, Pequignot MO, Gogat K, Abitbol M, Broyer M, Gubler MC, Antignac C (listopad 2002). „Intralyzozomální akumulace cystinu u myší bez cystinosinu, proteinu defektního u cystinózy“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (21): 7622–32. doi:10.1128 / MCB.22.21.7622-7632.2002. PMC  135682. PMID  12370309.

Další čtení

externí odkazy