Borrelidin - Borrelidin

Borrelidin
Borrelidin.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
Informační karta ECHA100.242.694 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC28H43NÓ6
Molární hmotnost489.653 g · mol−1
3D model (JSmol )

Borrelidin je 18-členný polyketid makrolid odvozeno z několika Streptomyces druh. Poprvé objeveno v roce 1949 z Streptomyces rochei,[1] Borrelidin vykazuje antibakteriální aktivitu tím, že působí jako inhibitor threonyl-tRNA syntetáza a funkce a nitril skupina, jedinečná funkce v přírodní produkty.[2],[3] Borrelidin také vykazuje silný účinek angiogeneze inhibice, která byla prokázána u potkanů aorta maticový model.[4] Byly provedeny další studie, které ukazují, že nízké koncentrace borrelidinu mohou potlačit růst a indukovat apoptóza maligní akutní lymfoblastická leukémie buňky.[5] Rovněž byla prokázána antimalarická aktivita borredlidinu in vitro a in vivo.[6]

Biosyntéza

Základní struktura borrelidinu je biosyntetizována typem I. polyketid syntáza (PKS), následované úpravami po PKS. Šest genů (borA1 až borA6) kóduje PKS typu I, složený z načítací domény a šesti rozšiřujících modulů, spíše než z očekávaných osmi.[7] Každý rozšiřující modul se skládá z ketosyntáza (KS) kondenzující rozšiřující jednotku malonyl-CoA nebo methylmalonyl-CoA, který je načten acyltransferáza (AT) na rostoucí polyketid, který pak může být modifikován dalšími enzymy. Krejčovské enzymy typu I PKS, které mohou být zapojeny do každého modulu, jsou ketoreduktáza (KR) dehydratáza (DH) a enoylreduktázy (ER). Jakmile polyketid prošel všemi prodlouženími řetězce, může být poté uvolněn cyklizací pomocí thioesteráza (TE).

Navrhovaná biosyntetická cesta k borrelidinu: AT, acyltransferáza; ACP, acylový nosičový protein; KS, ketosyntáza; KR, ketoreduktáza; DH, dehydratáza; ER, enoylreduktáza; TE, thioesteráza

Počínaje a cyklopentan karboxylová kyselina startovací jednotka, která je naložena na acylový protein „ACP, v BorA1, polyketidový meziprodukt, upoutaný na ACP prostřednictvím thioesterové vazby, prochází řadou rozšiřujících modulů.[7] BorA2 má jeden rozšiřující modul, který plní malonyl-CoA a má ketoreduktázu, která redukuje β-karbonylovou skupinu na hydroxylovou skupinu.[7] Dále BorA3, skládající se z modulů 2 a 3, které načítají malonyl-CoA a methylmalonyl-CoA, v uvedeném pořadí, mají jak ketoreduktázový, tak dehydratázový enzym.[7] BorA4 má pouze jeden rozšiřující modul, který plní methylmalonyl-CoA a má ketoreduktázu jako krejčovský enzym.[7] Další tři prodloužení řetězce jsou katalyzována BorA5, což se provádí třemi iteračními cykly prodloužení a kondenzací s methylmalonyl-CoA, odkud polyketidové meziprodukty procházejí úpravami KR, DH a ER.[7],[8] Nakonec BorA6 zavede malonyl-CoA, modifikuje polyketidový meziprodukt prostřednictvím enzymu ketoreduktázy a ukončí PKS cyklus thioesterázou, která uvolní polyketid za vzniku pre-borrelidinu.[7]

Tvorba nitrilové skupiny borrelidinu se provádí post-PKS modifikacemi z genových produktů BorI, BorJ a BorK.[9] Genový produkt BorI, a cytochrom 450 hydroxyláza katalyzuje oxidace C12 methylové skupiny na allylalkohol, který může podstoupit další oxidaci genovými produkty BorI nebo BorK, oxidoreduktáza, za vzniku formylového meziproduktu.[9] Genový produkt BorJ, závislý na PMP transamináza, poté zavádí amin do polyketidu, generující meziprodukt Borrelidin B.[7] Bor potom katalyzuje přeměnu aminu na N, N-dihydroxyskupinu a dehydrataci za vzniku borrelidinu prostřednictvím aldoximového meziproduktu.[9]

Reference

  1. ^ Berger J, Jampolsky LM, Goldberg MW (červenec 1949). „Borrelidin, nové antibiotikum s antiborreliovou aktivitou a vlastnostmi zvyšujícími penicilin“. Archiv biochemie. 22 (3): 476–8. PMID  18134558.
  2. ^ Hütter R, Poralla K, Zachau HG, Zähner H (březen 1966). "[Metabolické produkty mikroorganismů. 5l. O mechanismu působení borrelidinu - inhibice inkorporace threoninu do sRNA]". Biochemische Zeitschrift. 344 (2): 190–6. PMID  4860826.
  3. ^ Paetz W, Nass G (červen 1973). „Biochemická a imunologická charakterizace threonyl-tRNA syntetázy dvou mutantů Escherichia coli K12 rezistentních na borrelidin“. European Journal of Biochemistry. 35 (2): 331–7. doi:10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02843.x. PMID  4577856.
  4. ^ Wakabayashi T, Kageyama R, Naruse N, Tsukahara N, Funahashi Y, Kitoh K, Watanabe Y (srpen 1997). „Borrelidin je inhibitor angiogeneze; narušení angiogenních kapilárních cév v modelu kultivace matrix krysí aorty“. The Journal of Antibiotics. 50 (8): 671–6. doi:10,7164 / antibiotika. 50,671. PMID  9315080.
  5. ^ Habibi D, Ogloff N, Jalili RB, Yost A, Weng AP, Ghahary A, Ong CJ (srpen 2012). „Borrelidin, malá molekula nitril obsahující makrolidový inhibitor threonyl-tRNA syntetázy, je silným induktorem apoptózy u akutní lymfoblastické leukémie.“ Investigational New Drugs. 30 (4): 1361–70. doi:10.1007 / s10637-011-9700-r. PMID  21678129.
  6. ^ Azcárate IG, Marín-García P, Camacho N, Pérez-Benavente S, Puyet A, Diez A, Ribas de Pouplana L, Bautista JM (červen 2013). „Pohledy na předklinickou léčbu malárie v krevním stadiu antibiotikem borrelidinem“. British Journal of Pharmacology. 169 (3): 645–58. doi:10.1111 / bph.12156. PMC  3682711. PMID  23488671.
  7. ^ A b C d E F G h Olano C, Wilkinson B, Sánchez C, Moss SJ, Sheridan R, Math V, Weston AJ, Braña AF, Martin CJ, Oliynyk M, Méndez C, Leadlay PF, Salas JA (leden 2004). „Biosyntéza inhibitoru angiogeneze borrelidinu Streptomyces parvulus Tü4055: shluková analýza a přiřazení funkcí“. Chemie a biologie. 11 (1): 87–97. doi:10.1016 / j.chembiol.2003.12.018. PMID  15112998.
  8. ^ Moss SJ, Martin CJ, Wilkinson B (říjen 2004). „Ztráta společné linearity modulárními polyketidovými syntázami: mechanismus pro vývoj chemické rozmanitosti“. Zprávy o přírodních produktech. 21 (5): 575–93. doi:10.1039 / b315020h. PMID  15459756.
  9. ^ A b C Olano C, Moss SJ, Braña AF, Sheridan RM, Math V, Weston AJ, Méndez C, Leadlay PF, Wilkinson B, Salas JA (červen 2004). „Biosyntéza inhibitoru angiogeneze borrelidinu Streptomyces parvulus Tü4055: pohledy na tvorbu nitrilu“. Molekulární mikrobiologie. 52 (6): 1745–56. doi:10.1111 / j.1365-2958.2004.04090.x. PMID  15186422.