AIFM2 - AIFM2
Faktor indukující apoptózu 2 (AIFM2), známý také jako induktor smrti homologní s mitochondrií asociovaný s faktorem apoptózy (AMID), je protein že u lidí je kódován AIFM2 gen, také známý jako gen 3 reagující na p53 (PRG3), na chromozomu 10.[5][6][7][8]
Tento gen kóduje a flavoprotein oxidoreduktáza který váže jednovláknovou DNA a předpokládá se, že přispívá k apoptóze v přítomnosti bakteriální a virové DNA. Bylo také zjištěno, že exprese tohoto genu je indukována tumor supresorovým proteinem p53 v buňkách rakoviny tlustého střeva.[8][9]
Funkce
Protein kódovaný tímto genem má významný homologie na NADH oxidoreduktázy a faktor vyvolávající apoptózu PDCD8 /AIF. Nadměrná exprese Bylo prokázáno, že tento gen indukuje apoptóza. Bylo zjištěno, že exprese tohoto genu je vyvolána tumor supresorový protein p53 v rakovina tlustého střeva buňky.[8]
Struktura
AIFM2 najdete pouze v obou prokaryoty a eukaryoty.[6][7][10][11] Sekvenční analýza ukazuje, že AIFM2 promotor genů obsahuje shodu transkripce sekvence iniciátoru místo a TATA box.[11] Ačkoli AIFM2 také postrádá rozpoznatelný mitochondriální lokalizační sekvence a nemůže vstoupit do mitochondrií, bylo zjištěno, že dodržuje vnější mitochondriální membrána (OMM), kde tvoří prstencovitou strukturu.[6][5][7][11][9] Dvě deleční mutace v N-terminál (aa 1–185 a 1–300) má za následek jaderný lokalizace a neprovedení buněčné smrti, což naznačuje, že AIFM2 musí být spojen s mitochondriemi, aby vyvolal apoptózu. Experimenty s mapováním domény navíc ukazují, že pro apoptotickou indukci je zapotřebí pouze C-terminální 187 aa.[6] Mezitím mutace v N-terminál domnělé vazebné domény FAD a ADP, které jsou odpovědné za jeho oxidoreduktázovou funkci, neovlivňují její apoptotickou funkci, což naznačuje, že tyto dvě funkce fungují nezávisle.[7][5] Sestavuje se stechiometricky a nekovalentně s 6-hydroxy-FAD.[7]
The AIFM2 Gen obsahuje domnělý prvek vázající p53 v intron 5, což naznačuje, že jeho genová exprese může být aktivována p53.[5][7][11]
Funkce
Tento protein je flavoprotein, který funguje jako NAD (P) H-dependentní oxidoreduktáza a indukuje kaspáza - a p53 nezávislá apoptóza.[6][5][7] Přesné mechanismy zůstávají neznámé, ale ukázalo se, že AIFM2 lokalizovat do cytosol a OMM. Může tedy vykonávat tuto funkci narušením mitochondriální morfologie a uvolňováním proapoptotických faktorů.[6] Také za stresových podmínek, které aktivují apoptózu zprostředkovanou p53, jako je např hypoxie, AIMF2 se může stabilizovat p53 inhibicí jeho degradace a urychlením apoptotického procesu. Za normálních podmínek (tj. Nezjistitelný výraz p53) se AIMF2 gen je vysoce exprimován v srdce, následován játra a kosterní sval, s nízkými hladinami zjištěnými v placenta, plíce, ledviny, a slinivka břišní a nejnižší v mozek. V orgánech, jako je srdce, však mohou existovat další regulační mechanismy k potlačení jeho proapoptotické funkce.[5] Například AIFM2 může být schopen přímo vázat jadernou DNA a provádět kondenzaci chromatinu, jako u AIF.[7] Kromě toho může AIMF2 exprimovaný v nízkých hladinách fungovat jako oxidoreduktáza zapojená do metabolismu.[5] Proto za normálních buněčných podmínek může AIFM2 podporovat přežití buněk spíše než smrt metabolickými procesy, jako je generování reaktivní formy kyslíku (ROS) k udržení signalizace přežití.[9]
Klinický význam
AIFM2 byl zapleten do tumorigeneze jako gen indukovatelný p53.[11] AIFM2 Bylo pozorováno, že hladiny mRNA jsou downregulované v mnoha lidských rakovinných tkáních, i když to předchozí studie uvádí AIFM2 mRNA transkripty byly detekovány pouze v rakovina tlustého střeva a B-buněčný lymfom buněčné linie.[6][7] Kromě toho jeho schopnost vázat DNA přispívá k jeho zapojení do reakce indukující apoptózu na virové a bakteriální infekce, pravděpodobně prostřednictvím své role v regulaci ROS.[11]
Vývoj
Fylogenetické studie naznačují, že k divergenci AIFM1 a dalších AIF došlo před divergencí eukaryot.[10]
Interakce
AIFM2 je zobrazen na komunikovat s p53.[5]
AIFM2 není inhibován Bcl-2.[5]
AIFM2 může také vázat následující koenzymy:
- 6-hydroxy-FAD,[7]
- Flavin adenin dinukleotid (FAD),[7]
- NADPH / NADP +,[7]
- NADH / NAD +,[7] a
- pyridinový nukleotidový koenzym.[7]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000042286 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020085 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E F G h i Ohiro Y, Garkavtsev I, Kobayashi S, Sreekumar KR, Nantz R, Higashikubo BT, Duffy SL, Higashikubo R, Usheva A, Gius D, Kley N, Horikoshi N (červenec 2002). „Nový p53-indukovatelný apoptogenní gen, PRG3, kóduje homolog faktoru indukujícího apoptózu (AIF)“. FEBS Dopisy. 524 (1–3): 163–71. doi:10.1016 / S0014-5793 (02) 03049-1. PMID 12135761. S2CID 6972218.
- ^ A b C d E F G Wu M, Xu LG, Li X, Zhai Z, Shu HB (červenec 2002). „AMID, apoptóza-indukující faktor-homologní protein asociovaný s mitochondrií, indukuje apoptózu nezávislou na kaspáze“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (28): 25617–23. doi:10,1074 / jbc.M202285200. PMID 11980907.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Marshall KR, Gong M, Wodke L, Lamb JH, Jones DJ, Farmer PB, Scrutton NS, Munro AW (září 2005). „Lidský protein indukující apoptózu AMID je oxidoreduktáza s modifikovaným flavinovým kofaktorem a vazebnou aktivitou pro DNA“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (35): 30735–40. doi:10,1074 / jbc.M414018200. PMID 15958387.
- ^ A b C „Entrez Gene: AIFM2 apoptosis-inducing factor, mitochondrion associated, 2“.
- ^ A b C Gong M, Hay S, Marshall KR, Munro AW, Scrutton NS (říjen 2007). „Vazba DNA potlačuje aktivitu lidského AIF-M2 a poskytuje spojení mezi redoxní chemií, reaktivními formami kyslíku a apoptózou“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (41): 30331–40. doi:10.1074 / jbc.m703713200. PMID 17711848.
- ^ A b Klim J, Gładki A, Kucharczyk R, Zielenkiewicz U, Kaczanowski S (květen 2018). "Rekonstrukce stavu předků apoptotické aparatury u společného předka eukaryot". G3. 8 (6): 2121–2134. doi:10,1534 / g3,118.200295. PMC 5982838. PMID 29703784.
- ^ A b C d E F Wu M, Xu LG, Su T, Tian Y, Zhai Z, Shu HB (září 2004). „AMID je gen indukovaný p53 downregulovaný v nádorech“. Onkogen. 23 (40): 6815–9. doi:10.1038 / sj.onc.1207909. PMID 15273740.
externí odkazy
- Člověk AIFM2 umístění genomu a AIFM2 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Člověk PRG3 umístění genomu a PRG3 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Horikoshi N, Cong J, Kley N, Shenk T (srpen 1999). „Izolace diferenčně exprimovaných cDNA z apoptotických buněk závislých na p53: aktivace lidského homologu genu pro peroxosin Drosophila“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 261 (3): 864–9. doi:10.1006 / bbrc.1999.1123. PMID 10441517.
- Zhang W, Li D, Mehta JL (leden 2004). „Role AIF v apoptóze endoteliálních buněk lidské koronární arterie“. American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 286 (1): H354-8. doi:10.1152 / ajpheart.00579.2003. PMID 14684364.
- Wu M, Xu LG, Su T, Tian Y, Zhai Z, Shu HB (září 2004). „AMID je gen indukovaný p53 downregulovaný v nádorech“. Onkogen. 23 (40): 6815–9. doi:10.1038 / sj.onc.1207909. PMID 15273740.
- Varecha M, Amrichová J, Zimmermann M, Ulman V, Lukásová E, Kozubek M (červenec 2007). „Bioinformatické a obrazové analýzy buněčné lokalizace apoptotických proteinů endonukleázy G, AIF a AMID během apoptózy v lidských buňkách“. Apoptóza. 12 (7): 1155–71. doi:10.1007 / s10495-007-0061-0. PMID 17347867. S2CID 29846503.
- Gong M, Hay S, Marshall KR, Munro AW, Scrutton NS (říjen 2007). „Vazba DNA potlačuje aktivitu lidského AIF-M2 a poskytuje spojení mezi redoxní chemií, reaktivními formami kyslíku a apoptózou“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (41): 30331–40. doi:10,1074 / jbc.M703713200. PMID 17711848.