AFPep - AFPep

AFPep (Alpha Fetoprotein Řízpříliv) je orálně aktivní cyklický peptid o molekulové hmotnosti 969 Daltoni a je odvozen od anti-onkogenní aktivní místo (zbytky 472-479) z alfa fetoprotein (AFP).[1] Pomocí standardu aminokyselina zkratky, AFPep má sekvenci cyklo- (EKTOVNOGN), kde O je hydroxyprolin. Tento peptid na experimentálních zvířecích modelech bylo prokázáno, že jsou účinné při prevenci a léčbě ER + rakovina prsu.[2]

Biologická aktivita

Pozadí

Vícenásobné porody ženy jsou silně spojeny s nižším rizikem vývoje rakovina prsu později v jejím životě.[3]Zdá se, že jedním z faktorů přispívajících k tomuto sdružení je α-fetoprotein (AFP) produkovaný fetální játry, která prochází přes placenta a vstupuje do mateřského oběhu.[4] Ochrana spojená s těhotenstvím před rakovinou prsu je přímo úměrná úrovni expozice AFP.[5] Dále bylo prokázáno, že růst nádoru může být inhibován AFP na zvířecích modelech rakoviny prsu.[6][7] Spekuluje se, že AFP může vyvolat apoptóza v premaligních buňkách prsní tkáně, které by se později vyvinuly v malignity.[3]

Protirakovinné účinky

Prostřednictvím napodobování účinků AFP AFPep inhibuje proliferaci buněk lidské rakoviny prsu pozitivních na estrogenové receptory, které rostou v kultuře.[8] Je také schopen inhibovat estrogenem stimulovaný růst lidských buněk rakoviny prsu rostoucích jako xenoštěpy u imunodeficitních myší.[8] Podle nedávné studie AFPep zabraňuje vývoji karcinomu prsu vyvolaného karcinogenem na zvířecím modelu.[9] Proto může mít AFPep užitečnost pro prevenci nebo léčbu estrogenový receptor -pozitivní rakovina prsu.

Mechanismus účinku

AFPep inhibuje estrogenem stimulovaný růst nezralé myší dělohy a je tedy antiestrogenní.[1] V kultuře AFPep inhibuje estrogen indukovanou proliferaci T47D buněk, ale nemá žádný vliv na bazální růst.[10] AFPep také inhibuje fosforylace estrogenového receptoru a aktivuje fosforylaci p53.[10]

Ukázalo se, že AFPep váže protein tepelného šoku Hsp72.[11] Hsp72 společně s Hsp90 tvoří heterocomplex s estrogenový receptor. Proto AFPep prostřednictvím interakce s Hsp72 řídí vazbu ligandu a transkripční aktivaci estrogenového receptoru.

Kombinovaná léčba s tamoxifenem

AFPep zvyšuje účinnost a snižuje toxicitu tamoxifenu

Tamoxifen je velmi účinný lék na léčbu rakoviny prsu s pozitivním účinkem na estrogenové receptory. Ale tamoxifen má určité toxicity a vedlejší účinky[12][13][14] jako je děloha hyperplazie což může vést k rakovině endometria. Některé druhy rakoviny prsu navíc získávají rezistenci na tamoxifen v průběhu léčby a jen málo z nich je vůči němu zcela rezistentních. Bylo zjištěno, že AFPep při použití v kombinaci s tamoxifenem snižuje hyperplazii dělohy a zvyšuje protinádorové účinky tamoxifenu.[2] Racionální kombinace AFPep a tamoxifenu se může ukázat jako lepší chemopreventivní nebo chemoterapeutický přístup proti rakovině prsu pozitivní na estrogenové receptory.[2]

Cesta podání

AFPep aktivní, ať už je podáván intraperitoneálně, subkutánně nebo orálně.[10]

Reference

  1. ^ A b Mesfin FB, Bennett JA, Jacobson HI, Zhu S, Andersen TT (duben 2000). "Antiestrotrofický oktapeptid odvozený od alfa-fetoproteinu". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1501 (1): 33–43. doi:10.1016 / S0925-4439 (00) 00008-9. PMID  10727847.
  2. ^ A b C Andersen TT, Georgekutty J, Defreest LA, Amaratunga G, Narendran A, Lemanski N, Jacobson HI, Bennett JA (srpen 2007). „Peptid odvozený od alfa-fetoproteinu snižuje hyperplazii dělohy a zvyšuje protinádorový účinek tamoxifenu“. British Journal of Cancer. 97 (3): 327–33. doi:10.1038 / sj.bjc.6603882. PMC  2360332. PMID  17637684.
  3. ^ A b Jacobson HI, Thompson WD, Janerich DT (květen 1989). „Mnohočetné porody a riziko rakoviny prsu u matky“. American Journal of Epidemiology. 129 (5): 865–73. doi:10.1093 / oxfordjournals.aje.a115220. PMID  2641667.
  4. ^ Crandall BF; Lau, H. Lonin (1981). „Alfa-fetoprotein: recenze“. Kritické recenze v klinických laboratorních vědách. 15 (2): 127–85. doi:10.3109/10408368109105870. PMID  6169490.
  5. ^ Richardson BE, Hulka BS, Peck JL, Hughes CL, van den Berg BJ, Christianson RE, Calvin JA (říjen 1998). „Úrovně mateřského sérového alfa-fetoproteinu (AFP) u těhotných žen a následné riziko rakoviny prsu“. American Journal of Epidemiology. 148 (8): 719–27. doi:10.1093 / oxfordjournals.aje.a009691. PMID  9786226.
  6. ^ Sonnenschein C, Ucci AA, Soto AM (květen 1980). "Inhibice růstu estrogenně citlivých nádorů prsů krys. Účinek hepatomu vylučujícího alfa-fetoprotein". Journal of the National Cancer Institute. 64 (5): 1147–52. doi:10.1093 / jnci / 64.5.1147. PMID  6154169.
  7. ^ Bennett JA, Zhu S, Pagano-Mirarchi A, Kellom TA, Jacobson HI (listopad 1998). „Alfa-fetoprotein odvozený z lidského hepatomu zabraňuje růstu xenograftů lidské rakoviny prsu závislých na estrogenu“. Klinický výzkum rakoviny. 4 (11): 2877–84. PMID  9829755.
  8. ^ A b DeFreest LA, Mesfin FB, Joseph L, McLeod DJ, Stallmer A, Reddy S, Balulad SS, Jacobson HI, Andersen TT, Bennett JA (květen 2004). „Syntetický peptid odvozený od alfa-fetoproteinu inhibuje růst lidského karcinomu prsu: zkoumání optimalizace farmakoforu a syntézy“. The Journal of Peptide Research. 63 (5): 409–19. doi:10.1111 / j.1399-3011.2004.00139.x. PMID  15140158.
  9. ^ Parikh RR, Gildener-Leapman N, Narendran A, Lin HY, Lemanski N, Bennett JA, Jacobson HI, Andersen TT (prosinec 2005). „Prevence rakoviny prsu vyvolané N-methyl-N-nitrosomočovinou peptidem derivovaným z alfa-fetoproteinu (AFP), peptidu odvozeného od aktivního místa AFP“. Klinický výzkum rakoviny. 11 (23): 8512–20. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1651. PMID  16322315.
  10. ^ A b C Bennett JA, DeFreest L, Anaka I, Saadati H, Balulad S, Jacobson HI, Andersen TT (červenec 2006). „AFPep: peptid proti rakovině prsu, který je orálně aktivní“. Výzkum a léčba rakoviny prsu. 98 (2): 133–41. doi:10.1007 / s10549-005-9140-5. PMID  16538538.
  11. ^ DeFreest L, Bennett J (2004-05-01). „Identifikace buněčných vazebných míst pro nový lidský peptid proti rakovině prsu“. Storming Media. Citováno 2008-11-09.
  12. ^ Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford L, Wolmark N (září 1998). „Tamoxifen pro prevenci rakoviny prsu: zpráva z Národní studie chirurgického adjuvans prsu a střev P-1“. Journal of the National Cancer Institute. 90 (18): 1371–88. doi:10.1093 / jnci / 90.18.1371. PMID  9747868.
  13. ^ Assikis VJ, Jordan VC (červen 1995). "Gynekologické účinky tamoxifenu a souvislost s karcinomem endometria". International Journal of Gynecology and Obstetrics. 49 (3): 241–57. doi:10.1016 / 0020-7292 (95) 02387-R. PMID  9764862.
  14. ^ Kraft JK, Hughes T (únor 2006). „Polypoidní endometrióza a další benigní gynekologické komplikace spojené s terapií tamoxifenem - případ ilustrující vlastnosti zobrazování magnetickou rezonancí“. Klinická radiologie. 61 (2): 198–201. doi:10.1016 / j.crad.2005.09.007. PMID  16439226.