Thymosin beta-4 - Thymosin beta-4

TMSB4X
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTMSB4X, FX, PTMB4, TB4X, TMSB4, thymosin beta 4, X-vázaný, thymosin beta 4 X-vázaný
Externí IDOMIM: 300159 Genové karty: TMSB4X
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomic location for TMSB4X
Genomic location for TMSB4X
KapelaXp22.2Start12,975,110 bp[1]
Konec12,977,227 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TMSB4X 216438 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7114

n / a

Ensembl

ENSG00000205542

n / a

UniProt

P62328

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_021109

n / a

RefSeq (protein)

NP_066932

n / a

Místo (UCSC)Chr X: 12,98 - 12,98 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Thymosin beta-4 je protein že u lidí je kódován TMSB4X gen.[3][4][5] Doporučeným INN (mezinárodním nechráněným názvem) pro tymosin beta-4 je „timbetasin“, jak jej zveřejňuje Světová zdravotnická organizace (WHO).[6]

Protein se skládá (u lidí) ze 43 aminokyseliny (sekvence: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) a má molekulovou hmotnost 4921 g / mol.[7]

Thymosin-β4 je hlavní buněčnou složkou v mnoha tkáních. Jeho intracelulární koncentrace může dosáhnout až 0,5 mM.[8] Následující Thymosin α1, β4 byl druhým z biologicky aktivních peptidů z Thymosin Fraction 5, který byl kompletně sekvenován a syntetizován.[9]

Funkce

Tento gen kóduje aktin sekvestrační protein, který hraje roli v regulaci polymerace aktinu. Protein se také podílí na proliferace buněk, migrace, a diferenciace. Tento gen uniká X deaktivace a má zapnutý homolog chromozom Y (TMSB4Y ).[5]

Biologické aktivity thymosinu β4

Jakékoli koncepty biologické role thymosinu β4 musí být nevyhnutelně zabarveny prokázáním, že úplná ablace thymosinu β4 Gen v myši umožňuje zjevně normální embryonální vývoj myší, které jsou plodné jako dospělí.[10]

Aktinová vazba

Thymosin β4 byl původně vnímán jako brzlíkový hormon. To se však změnilo, když bylo zjištěno, že tvoří komplex 1: 1 s G (globulárním) aktinem a je přítomen ve vysoké koncentraci v široké škále typů savčích buněk.[11] Pokud je to vhodné, monomery G-aktinu polymerují za vzniku F (vláknitého) aktinu, který spolu s dalšími proteiny, které se vážou na aktin, tvoří buněčné mikrofilamenta. Proti tomu je tvorba komplexu G-aktinem s β-tymosinem (= „sekvestrace“).

Vzhledem k jeho hojnosti v cytosol a jeho schopnost vázat G-aktin, ale ne F-aktin, thymosin β4 je považován za hlavní protein sekvestrující aktiny v mnoha typech buněk. Thymosin β4 funguje jako pufr pro monomerní aktin, jak je znázorněno v následující reakci:[12]

F-aktin ↔ G-aktin + tymozin β4 ↔ G-aktin / tymozin β4

Uvolňování monomerů G-aktinu z thymosinu β4 se vyskytuje jako součást mechanismu, který řídí polymeraci aktinu v normální funkci cytoskelet v buňce morfologie a pohyblivost buněk.

Sekvence LKKTET, která začíná na zbytku 17 43-aminokyselinové sekvence thymosinu beta-4 a je silně konzervovaná mezi všemi β-tymosiny, společně s podobnou sekvencí v doménách WH2, se často označuje jako „aktin vázající motiv "těchto proteinů, ačkoli modelování založené na rentgenové krystalografii ukázalo, že v podstatě celá délka sekvence β-tymozinu interaguje s aktinem v komplexu aktin-tymozin.[13]

"Moonlighting"

Kromě své intracelulární role jako hlavní molekuly sekvestrující aktiny v buňkách mnoha mnohobuněčných zvířat, thymosin β4 ukazuje pozoruhodně různorodou škálu účinků, pokud jsou přítomny v tekutině obklopující buňky zvířecí tkáně. Dohromady tyto účinky naznačují, že tymosin má obecnou roli v regeneraci tkání. To navrhlo celou řadu možných terapeutických aplikací a několik z nich bylo nyní rozšířeno na zvířecí modely a klinické studie u lidí.

Považuje se za nepravděpodobné, že by thymosin β4 vykonává všechny tyto účinky prostřednictvím intracelulární sekvestrace G-aktinu. To by vyžadovalo jeho absorpci buňkami a navíc ve většině případů mají postižené buňky již značné intracelulární koncentrace.

Rozmanité aktivity související s opravou tkáně mohou záviset na interakcích s receptory zcela odlišnými od aktinu a majících domény extracelulárního ligandu. Takové multi-tasking, neboli „partnerská promiskuita“ proteinů, se označuje jako měsíční svit bílkovin.[14] Proteiny, jako jsou tymosiny, kterým chybí stabilní složená struktura ve vodném roztoku, jsou známé jako vnitřně nestrukturované proteiny (IUP). Protože IUP získávají specifické skládané struktury pouze po navázání na své partnerské proteiny, nabízejí speciální možnosti interakce s více partnery.[15] Kandidát na extracelulární receptor s vysokou afinitou k β4 je β podjednotka umístěná na povrchu buňky ATP syntáza, což by umožnilo signalizovat extracelulární tymosin prostřednictvím a purinergní receptor.[16]

Některé z mnoha aktivit thymosinu β4 nesouvisející s aktinem může být zprostředkován tetrapeptidem enzymaticky štěpeným z jeho N-konce, N-acetyl-ser-asp-lys-pro, značek Seraspenid nebo Goralatide, nejlépe známých jako inhibitor proliferace hematopoetický (prekurzor krevních buněk) kmenové buňky kostní dřeně.

Regenerace tkáně

Práce s buněčnými kulturami a experimenty se zvířaty ukázaly, že podávání thymosinu β4 může podporovat migraci buněk, tvorbu krevních cév, zrání kmenových buněk, přežití různých typů buněk a snížení produkce prozánětlivé cytokiny. Tyto rozmanité vlastnosti poskytly impuls pro celosvětovou sérii probíhajících klinické testy potenciální účinnosti thymosinu β4 při podpoře hojení ran na kůži, rohovce a srdci.[17]

Takové tkáňové regenerační vlastnosti thymosinu β4 může v konečném důsledku přispět k opravě lidského srdečního svalu poškozeného srdečními chorobami a infarktem. U myší podávání tymosinu β4 bylo prokázáno, že stimuluje tvorbu nových buněk srdečního svalu z jinak neaktivních prekurzorových buněk přítomných ve vnější výstelce dospělých srdcí,[18] k vyvolání migrace těchto buněk do srdečního svalu[19] a najímat nové krevní cévy ve svalu.[20]

Protizánětlivá role sulfoxidu

V roce 1999 vědci z Glasgow University zjistili, že oxidovaný derivát thymosinu β4 (dále jen sulfoxid, ve kterém je do kyslíku přidán atom kyslíku methionin blízko N-konce) působilo několik potenciálně protizánětlivý účinky na neutrofily leukocyty. Podporovala jejich disperzi z ohniska, inhibovala jejich reakci na malý peptid (F-Met -Leu-Phe), který je přitahuje na místa bakteriální infekce a snižuje jejich přilnavost endoteliální buňky. (Adheze k endoteliálním buňkám cévních stěn je předpokladem pro to, aby tyto buňky opustily krevní oběh a napadly infikovanou tkáň). Možná protizánětlivá role β4 sulfoxid byl podpořen zjištěním skupiny, že působí proti uměle vyvolanému zánětu u myší.

Skupina nejprve identifikovala thymosin sulfoxid jako aktivní faktor v kultivační tekutině buněk reagujících na léčbu a steroidní hormon, což naznačuje, že jeho tvorba může být součástí mechanismu, kterým steroidy působí protizánětlivě. Extracelulární thymosin β4 by snadno oxidoval na sulfoxid in vivo v místech zánětu respirační výbuch.[21]

Terminální deoxynukleotidyltransferáza

Thymosin β4 indukuje aktivitu enzymu terminální deoxynukleotidyltransferáza v populacích thymocyty (odvozeno z brzlíku lymfocyty ). To naznačuje, že peptid může přispívat k zrání těchto buněk.[9]

Klinický význam

Tβ4 byl studován v řadě klinických studií.[22]

Ve studiích fáze 2 s pacienty s dekubity, žilními dekubity a epidermolysis bullosa zrychlil Tβ4 rychlost opravy. Bylo také zjištěno, že je to bezpečné a dobře snášené.[23]

V klinických studiích na lidech zlepšuje Tβ4 podmínky suchého oka a neurotrofické keratopatie s účinky přetrvávajícími dlouho po ukončení léčby.[24]

Viz také: Thymosin_beta-4 § Tkáňová_regenerace

Doping ve sportu

Viz také: Essendon Football Club doplňuje ságu a Drogy ve sportu v Austrálii

Thymosin beta-4 byl údajně používán některými hráči v různých australských fotbalových kodexech a je vyšetřován australským antidopingovým úřadem pro antidopingová porušení.[25][26]

Dne 30. Března 2015 Australská fotbalová liga antidopingový tribunál zpočátku zbavil hráče fotbalového klubu Essendon používání thymosinu beta-4, avšak po odvolání Světová antidopingová agentura, toto bylo převráceno dne 12. ledna 2016.[27]

Interakce

TMSB4X bylo prokázáno komunikovat s ACTA1[28][29] a ACTG1.[30][31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000205542 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Gómez-Márquez J, Dosil M, Segade F, Bustelo XR, Pichel JG, Dominguez F, Freire M (říjen 1989). "Thymosin-beta 4 gen. Předběžná charakterizace a exprese v tkáních, buňkách brzlíku a lymfocytech". Journal of Immunology. 143 (8): 2740–4. PMID  2677145.
  4. ^ Lahn BT, Strana DC (říjen 1997). "Funkční koherence lidského chromozomu Y". Věda. 278 (5338): 675–80. Bibcode:1997Sci ... 278..675L. doi:10.1126 / science.278.5338.675. PMID  9381176.
  5. ^ A b „Entrez Gene: TMSB4X thymosin, beta 4, X-linked“.
  6. ^ „Seznamy doporučených a navrhovaných INN: seznam 80“. 2018.
  7. ^ „protein NP_066932“. NCBI.
  8. ^ Hannappel E (září 2007). „beta-tymosiny“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1112 (1): 21–37. Bibcode:2007NYASA1112 ... 21H. doi:10.1196 / annals.1415.018. PMID  17468232.
  9. ^ A b Low TL, Hu SK, Goldstein AL (únor 1981). „Kompletní aminokyselinová sekvence hovězího thymosinu beta 4: hormon brzlíku, který indukuje aktivitu terminální deoxynukleotidyltransferázy v populacích thymocytů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 78 (2): 1162–6. Bibcode:1981PNAS ... 78.1162L. doi:10.1073 / pnas.78.2.1162. PMC  319967. PMID  6940133.
  10. ^ Banerjee I, Zhang J, Moore-Morris T, Lange S, Shen T, Dalton ND, Gu Y, Peterson KL, Evans SM, Chen J (únor 2012). „Thymosin beta 4 je postradatelný pro vývoj a funkci myšího srdce“. Circ Res. 110 (3): 456–64. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.111.258616. PMC  3739283. PMID  22158707.
  11. ^ Safer D, Elzinga M, Nachmias VT (březen 1991). „Thymosin beta 4 a Fx, peptid sekvestrující aktiny, jsou nerozeznatelné“. J. Biol. Chem. 266 (7): 4029–32. PMID  1999398.
  12. ^ Lodish, Harvey F. (2000). „Kapitola 18. Pohyblivost buněk a tvar I: Mikrovlákna. 18.2. Dynamika sestavy aktinu“. Molekulární buněčná biologie. San Francisco: W.H. Freemane. ISBN  978-0-7167-3706-3.
  13. ^ Xue B, Aguda AH, Robinson RC (září 2007). "Modely aktinově vázaných forem beta-thymosinů". Annals of the New York Academy of Sciences. 1112 (1): 56–66. Bibcode:2007NYASA1112 ... 56X. doi:10.1196 / annals.1415.010. PMID  17468228.
  14. ^ Jeffery CJ (leden 1999). "Moonlighting bílkoviny". Trends Biochem. Sci. 24 (1): 8–11. doi:10.1016 / S0968-0004 (98) 01335-8. PMID  10087914.
  15. ^ Tompa P, Szász C, Buday L (září 2005). "Strukturální porucha vrhá nové světlo na měsíční svit". Trends Biochem. Sci. 30 (9): 484–9. doi:10.1016 / j.tibs.2005.07.008. PMID  16054818.
  16. ^ Freeman KW, Bowman BR, Zetter BR (listopad 2010). „Regenerativní protein thymosin {beta} -4 je nový regulátor purinergní signalizace“. FASEB J. 25 (3): 907–15. doi:10.1096 / fj.10-169417. PMID  21106936.
  17. ^ Philp D, Kleinman HK (duben 2010). „Studie na zvířatech s thymosinem beta, multifunkčním peptidem pro opravu a regeneraci tkání“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1194 (1): 81–6. Bibcode:2010NYASA1194 ... 81P. doi:10.1111 / j.1749-6632.2010.05479.x. PMID  20536453.
  18. ^ Smart N, Bollini S, Dubé KN, Vieira JM, Zhou B, Davidson S, Yellon D, Riegler J, Price AN, Lythgoe MF, Pu WT, Riley PR (červen 2011). „Kardiomyocyty de novo z aktivovaného srdce dospělého po poranění“. Příroda. 474 (7353): 640–4. doi:10.1038 / příroda10188. PMC  3696525. PMID  21654746. Shrnutí ležel – BBC novinky.
  19. ^ Smart N, Riley PR (únor 2009). Odvození progenitorových buněk odvozených od epikardu (EPDC) z dospělého epikardu. Curr Protoc kmenové buňky Biol. Kapitola 2. str. Unit2C.2. doi:10.1002 / 9780470151808.sc02c02s8. ISBN  978-0470151808. PMID  19235142.
  20. ^ Riley PR, Smart N (prosinec 2009). „Thymosin beta4 indukuje neovaskularizaci pocházející z epikardu v srdci dospělého“. Biochem. Soc. Trans. 37 (Pt 6): 1218–20. doi:10.1042 / BST0371218. PMID  19909250.
  21. ^ Young JD, Lawrence AJ, MacLean AG, Leung BP, McInnes IB, Canas B, Pappin DJ, Stevenson RD (prosinec 1999). „Thymosin beta 4 sulfoxid je protizánětlivé činidlo generované monocyty v přítomnosti glukokortikoidů“. Přírodní medicína. 5 (12): 1424–7. doi:10.1038/71002. PMID  10581087.
  22. ^ Crockford D, Turjman N, Allan C, Angel J (duben 2010). „Thymosin beta4: struktura, funkce a biologické vlastnosti podporující současné a budoucí klinické aplikace“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1194 (1): 179–89. Bibcode:2010NYASA1194..179C. doi:10.1111 / j.1749-6632.2010.05492.x. PMID  20536467.
  23. ^ Kleinman HK, Sosne G (2016). Thymosin β4 podporuje dermální hojení. Posouzení. Vitamíny a hormony. 102. str. 251–75. doi:10.1016 / bs.vh.2016.04.005. ISBN  9780128048184. PMID  27450738.
  24. ^ Sosne G, Kleinman HK (srpen 2015). „Primární mechanismy opravné aktivity thymosinu β4 u poruch suchého oka a jiných poranění tkání“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 56 (9): 5110–7. doi:10,1167 / iovs.15-16890. PMID  26241398.
  25. ^ Koh B. „Žraloci Cronulla a thymosin beta-4 ... je to doping?“. Konverzace.
  26. ^ Ho EN, Kwok WH, Lau MY, Wong AS, Wan TS, Lam KK, Schiff PJ, Stewart BD (listopad 2012). „Dopingová kontrolní analýza TB-500, syntetické verze aktivní oblasti thymosinu β₄, v moči a plazmě koní pomocí kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie“. Journal of Chromatography A. 1265: 57–69. doi:10.1016 / j.chroma.2012.09.043. PMID  23084823.
  27. ^ „Essendon doplňuje ságu: ASADA podporuje rozhodnutí arbitrážního soudu pro sport potvrdit odvolání WADA“. ABC News (Australian Broadcasting Corporation).
  28. ^ Ballweber E, Hannappel E, Huff T, Stephan H, Haener M, Taschner N, Stoffler D, Aebi U, Mannherz HG (leden 2002). „Polymerizace chemicky zesítěného komplexu aktin: thymosin beta (4) na vláknitý aktin: změna spirálových parametrů a vizualizace vazby thymosinu beta (4) na F-aktin“. Journal of Molecular Biology. 315 (4): 613–25. doi:10.1006 / jmbi.2001.5281. PMID  11812134.
  29. ^ Safer D, Sosnick TR, Elzinga M (květen 1997). „Thymosin beta 4 váže aktin v rozšířené konformaci a kontaktuje ostnaté i špičaté konce“. Biochemie. 36 (19): 5806–16. doi:10.1021 / bi970185v. PMID  9153421.
  30. ^ Hertzog M, van Heijenoort C, Didry D, Gaudier M, Coutant J, Gigant B, Didelot G, Préat T, Knossow M, Guittet E, Carlier MF (květen 2004). „Doména beta-thymosin / WH2; strukturální základ pro přechod od inhibice k podpoře sestavy aktinu“. Buňka. 117 (5): 611–23. doi:10.1016 / S0092-8674 (04) 00403-9. PMID  15163409.
  31. ^ Van Troys M, Dewitte D, Goethals M, Carlier MF, Vandekerckhove J, Ampe C (leden 1996). „Aktinové vazebné místo pro tymosin beta 4 mapované mutační analýzou“. Časopis EMBO. 15 (2): 201–10. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00350.x. PMC  449934. PMID  8617195.

Další čtení