TRIP13 - TRIP13

TRIP13
Identifikátory
AliasyTRIP13, 16E1BP, interakce receptoru hormonu štítné žlázy 13, MVA3
Externí IDOMIM: 604507 MGI: 1916966 HomoloGene: 3125 Genové karty: TRIP13
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomické umístění pro TRIP13
Genomické umístění pro TRIP13
Kapela5p15,33Start892,884 bp[1]
Konec919,357 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TRIP13 204033 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9319

69716

Ensembl

ENSG00000071539

ENSMUSG00000021569

UniProt

Q15645

Q3UA06

RefSeq (mRNA)

NM_001166260
NM_004237

NM_027182

RefSeq (protein)

NP_001159732
NP_004228

NP_081458

Místo (UCSC)Chr 5: 0,89 - 0,92 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

TRIP13 je savčí gen, který kóduje protein interagující s receptorem štítné žlázy 13. U začínajících kvasinek je analogem pro TRIP13 PCH2. TRIP13 je členem AAA + ATPase rodina, rodina známá pro mechanické síly odvozené od ATP hydroláza reakce. Bylo prokázáno, že gen TRIP13 interaguje s řadou proteinů a podílí se na několika onemocněních, zejména na interakci s doménou vázající ligand receptory hormonů štítné žlázy a může hrát roli v nemalobuněčném karcinomu plic v rané fázi.[4] Nedávné důkazy však implikují TRIP13 v různých fázích buněčného cyklu, včetně meiózy G2 / Prophase a během Kontrolní bod sestavy vřetena (VAK). Důkazy ukazují, že k regulaci dochází prostřednictvím domén HORMA, včetně Hop1, Rev7 a Mad2.[5] Za zmínku stojí, že zapojení Mad2 do SAC je ovlivněno TRIP13 [6] Vzhledem k roli TRIP13 při zastavení a progresi buněčného cyklu může představovat příležitost jako terapeutický kandidát na rakovinu.[7]

Struktura

Jako AAA + ATPáza tvoří TRIP13 (a jeho analog PCH2) homohexamery a interaguje s ATP jako zdroj energie. Pokud jde o Hop1, PCH2 se váže na Hop1 a strukturně ho mění, vytlačuje Hop1 z DNA.[8] TRIP13 / PCH2 interaguje s ATP jako hydrolázou a hydrolyzuje fosfáty, aby získala energii pro konformační změny, které mohou vyvolat mechanickou sílu na jeho substrátu, v předchozím případě Hop1.[9] Předpokládá se, že TRIP14 / PCH2 má jednu doménu AAA + ATPázy.[5] TRIP13 / PCH2 funguje také jako a kinetochore protein, který interaguje s umlčujícím proteinem p31-Comet.[10]

Role v meióze G2 / profáze

Redukční dělení buněk v savčích buňkách mají řadu kontrolních bodů a kroků, které je třeba řádně regulovat. TRIP13 / PCH2 byl zahrnut do těchto procesů v nadějné droždí také, zvláště ve stadiu meiózy G2 / profáze.[11] Dvouvláknové přestávky během meiózy jsou klíčovou součástí této fáze a jsou ovlivňovány TRIP13. The homologní rekombinace který nastane po těchto zlomech, vyžaduje, aby proteinový komplex ovlivňoval a strukturoval vhodné chromozomální párování.

V článku San-Segundo et al. Se ukázalo, že pro meiotický kontrolní bod jsou vyžadovány lokalizační testy a indukované mutace v PCH2 v nadějných kvasinkách, aby se zabránilo segregaci chromozomů, pokud je defektní rekombinace nebo synapse chromozomu.[11] TRIP13, analog PCH2, byl také prokázán jako nezbytný pro vytvoření synaptonemální komplex - komplex, který strukturuje chromozomální párování. Bez TRIP13 měly meiocyty pericentrické synaptické vidlice, méně crossoverů a změněnou distribuci chiasma (kontaktní bod mezi homologními chromozomy.[12] U této tvorby synaptonemálního komplexu (SC) je třeba odstranit meiotické HORMADY. Například bylo zjištěno, že PCH2 je nutný k odstranění Hop1 z chromozomů během tvorby SC.[13] Jiné HORMADy, jako HORMAD1 a HORMAD2, jsou také vyčerpány z chromozomálních párů pomocí TRIP13 v myších buňkách.[14] Výzkum ukazuje silnou a různorodou roli TRIP13 / PCH2 při odstraňování různých proteinů pro tvorbu SC, což umožňuje pokračování meiózy. Je zapotřebí dalšího mechanického důkazu k objasnění dalších proteinů ovlivněných TRIP13 v meióze G2 / Prophase a k objasnění široké schopnosti ovlivnit velké množství proteinů.

Role v kontrolním bodě sestavy vřetena

Stejně jako jeho role v meióze je také zapojen TRIP13 / PCH2 mitóza, zejména v přechodu metafáze na anafázi a v kontrolním bodě sestavy vřetena (SAC). Jeho funkce má také dopad na Komplex podporující anafázi (APC).[5] Chcete-li pokračovat od metafáze k anafáze, musí buňka zajistit, aby byly chromozomy biologicky výživné a správně strukturované, aby bylo možné správně a bezchybně oddělit sesterské chromatidy. Tento proces vyžaduje mnoho proteinů, aby bylo zajištěno dynamické načasování a konzistentní reakce. Aby bylo možné postupovat, musí být aktivován APC, který při aktivaci degraduje zabezpečení. APC je aktivován CDC20, protein, který je umlčen komplexem mitotického kontrolního bodu (MCC). Ve vztahu k TRIP13 je zajímavý Mad2, který má dvě formy (otevřený O-Mad2 a uzavřený C-Mad2)[5] (2). Když kinetochory nejsou připojeny, O-Mad2 se převede na C-Mad2, který je poté schopen západky na CDC20 a v podstatě jej chrání před mitotickou progresí.[15]

Pokrok vyžaduje demontáž MCC, která je zprostředkována p31-Comet.[7] K tomu částečně dojde strukturální mimikou, kde je komora p31 strukturně podobná C-Mad2.[16] Tento proces však vyžaduje ATP, což je místo, kde vstupuje do hry TRIP13 / PCH2. Důkazy ukazují, že TRIP13 / PCH2 používá p31-kometu jako adaptační protein pro převod C-Mad2 na O-Mad2.[17] Spojení mezi TRIP13 / PCH2 a SAC je však jemnější. Pokusy na lidech HeLa a HCT116 buňky ukazují, že ani p31-kometa, ani TRIP13 nebyly zvlášť potřebné pro nerušenou mitózu a že vyčerpání komety P31-kometa jen mírně narušilo deaktivaci Mad2. Výzkum navíc ukazuje, že bez TRIP13 existuje Mad2 výhradně v uzavřené formě. Je zajímavé, že v buňkách s deficitem TRIP13 nebyl SAC schopen inaktivace a měl relativně krátkou mitózu. To naznačuje možnost, že aktivace SAC a tvorba MCC vyžaduje nejen C-Mad2, ale také přeměnu C-Mad2 na O-Mad2.[6]

Důsledky pro rakovinu

Vzhledem k úloze TRIP13 / PCH2 ve správné biorientaci chromozomů během mitózy není překvapením, že je spojena s několika druhy rakoviny. V jednom případě bylo prokázáno, že nadměrná exprese TRIP13 ovlivňuje rezistenci na léčbu spinocelulárního karcinomu hlavy a krku.[18] Nadměrná exprese TRIP13 a Mad2 navíc společně souvisí s rakovinou. Ve vztahu k mitotickým zpožděním spojeným s nadměrnou expresí Mad2 snížila nadměrná exprese TRIP13 a snížení TRIP13 mitotické zpoždění, které nadměrná exprese Mad2 přináší. Nadměrná exprese Mad2 a pokles TRIP13 dále inhibovaly proliferaci v buňkách a nádorových xenograftech - což představuje terapeutickou hodnotu pro snížení TRIP13.[7]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000071539 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Makar AB, McMartin KE, Palese M, Tephly TR (červen 1975). "Stanovení obsahu mravenců v tělních tekutinách: aplikace při otravě methanolem". Biochemická medicína. 13 (2): 117–26. doi:10.1016/0006-2944(75)90147-7. PMID  1.
  5. ^ A b C d Vader G (září 2015). "Pch2 (TRIP13): řízení buněčného dělení prostřednictvím regulace HORMA domén". Chromozom. 124 (3): 333–9. doi:10.1007 / s00412-015-0516-r. PMID  25895724. S2CID  18301840.
  6. ^ A b Ma HT, Poon RY (únor 2016). „TRIP13 reguluje aktivaci i deaktivaci kontrolního bodu sestavy vřetena“. Zprávy buněk. 14 (5): 1086–1099. doi:10.1016 / j.celrep.2016.01.001. PMID  26832417.
  7. ^ A b C Marks DH, Thomas R, Chin Y, Shah R, Khoo C, Benezra R (květen 2017). „Nadměrná exprese Mad2 odhaluje kritickou roli pro TRIP13 v mitotickém opuštění“. Zprávy buněk. 19 (9): 1832–1845. doi:10.1016 / j.celrep.2017.05.021. PMC  5526606. PMID  28564602.
  8. ^ Chen C, Jomaa A, Ortega J, Alani EE (leden 2014). „Pch2 je hexamerní kruhová ATPáza, která remodeluje protein osy chromozomu Hop1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (1): E44–53. doi:10.1073 / pnas.1310755111. PMC  3890899. PMID  24367111.
  9. ^ Yedidi RS, Wendler P, Enenkel C (2017). „AAA-ATPázy při degradaci proteinů“. Frontiers in Molecular Biosciences. 4: 42. doi:10.3389 / fmolb.2017.00042. PMC  5476697. PMID  28676851.
  10. ^ Tipton AR, Wang K, Oladimeji P, Sufi S, Gu Z, Liu ST (červen 2012). „Identifikace nových regulátorů mitózy prostřednictvím dolování dat s proteiny lidského centromere / kinetochore jako skupinové dotazy“. Buněčná biologie BMC. 13 (1): 15. doi:10.1186/1471-2121-13-15. PMC  3419070. PMID  22712476.
  11. ^ A b San-Segundo PA, Roeder GS (duben 1999). "Pch2 spojuje umlčování chromatinu s kontrolou meiotického kontrolního bodu". Buňka. 97 (3): 313–24. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 80741-2. PMID  10319812. S2CID  16002216.
  12. ^ Roig I, Dowdle JA, Toth A, de Rooij DG, Jasin M, Keeney S (srpen 2010). „Myš TRIP13 / PCH2 je nutná pro rekombinaci a normální strukturu chromozomů vyššího řádu během meiózy“. Genetika PLOS. 6 (8): e1001062. doi:10.1371 / journal.pgen.1001062. PMC  2920839. PMID  20711356.
  13. ^ Rosenberg SC, Corbett KD (listopad 2015). „Mnohostranné role domény HORMA v buněčné signalizaci“. The Journal of Cell Biology. 211 (4): 745–55. doi:10.1083 / jcb.201509076. PMC  4657174. PMID  26598612.
  14. ^ Wojtasz L, Daniel K, Roig I, Bolcun-Filas E, Xu H, Boonsanay V, Eckmann CR, Cooke HJ, Jasin M, Keeney S, McKay MJ, Toth A (říjen 2009). „Myš HORMAD1 a HORMAD2, dva konzervované meiotické chromozomální proteiny, jsou vyčerpány ze synapsovaných chromosomových os pomocí TRIP13 AAA-ATPázy“. Genetika PLOS. 5 (10): e1000702. doi:10.1371 / journal.pgen.1000702. PMC  2758600. PMID  19851446.
  15. ^ Mapelli M, Massimiliano L, Santaguida S, Musacchio A (listopad 2007). „Konformační dimer Mad2: struktura a důsledky pro kontrolní bod sestavy vřetena“ (PDF). Buňka. 131 (4): 730–43. doi:10.1016 / j.cell.2007.08.049. hdl:2434/65744. PMID  18022367. S2CID  17345925.
  16. ^ Yang M, Li B, Tomchick DR, Machius M, Rizo J, Yu H, Luo X (listopad 2007). "p31comet blokuje aktivaci Mad2 prostřednictvím strukturní mimiky". Buňka. 131 (4): 744–55. doi:10.1016 / j.cell.2007.08.048. PMC  2144745. PMID  18022368.
  17. ^ Ye Q, Rosenberg SC, Moeller A, Speir JA, Su TY, Corbett KD (duben 2015). „TRIP13 je protein-remodelační AAA + ATPáza, která katalyzuje přepínání konformace MAD2“. eLife. 4. doi:10,7554 / eLife.07367. PMC  4439613. PMID  25918846.
  18. ^ Banerjee R, Russo N, Liu M, Basrur V, Bellile E, Palanisamy N, Scanlon CS, van Tubergen E, Inglehart RC, Metwally T, Mani RS, Yocum A, Nyati MK, Castilho RM, Varambally S, Chinnaiyan AM, D „Silva NJ (červenec 2014). „TRIP13 podporuje nehomologní koncové spojení náchylné k chybám a indukuje chemorezistenci u rakoviny hlavy a krku“. Příroda komunikace. 5: 4527. doi:10.1038 / ncomms5527. PMC  4130352. PMID  25078033.

Další čtení