TBX4 - TBX4

Transkripční faktor T-boxu Tbx4 je transkripční faktor kterému patří T-box genová rodina, která se podílí na regulaci embryonální vývojové procesy.[1][2] Transkripční faktor je kódován genem TBX4 umístěným na lidský chromozom 17.[2] Tbx4 ​​je známý hlavně pro svou roli při vývoji zadní končetina, ale také hraje rozhodující roli při formování pupek.[3] Ukázalo se, že Tbx4 je vyjádřen v alantois zadní končetina, plíce a proctodeum.[3]

Funkce

Výraz Tbx4 ​​se aktivuje kombinovanou „kaudální“ Hox kód, vyjadřující zadaný poziční kód, který obsahuje Pitx1 genová exprese.[4] Kódovaný protein hraje hlavní roli v vývoj končetin, konkrétně během končetinový pupen zahájení.[5] Například u kuřat Tbx4 určuje stav zadní končetiny.[6] Aktivuje se aktivace Tbx4 a dalších proteinů T-box geny Hox signalizační kaskády které zahrnují Wnt signální cesta a Signály FGF v pupenech končetin.[5] Nakonec Tbx4 vede k vývoji apikální ektodermální hřeben (AER) a zóna polarizační aktivity (ZPA) signalizační centra ve vyvíjející se končetině bud, která specifikují orientační růst vyvíjející se končetiny.[5] Dohromady s Tbx5, Tbx4 hraje roli při vytváření vzorů měkké tkáně (svaly a šlachy) muskuloskeletální systém.[7]

Mutace

Uvádí se, že duplikace oblasti 17q23.1 – q23.2, která zahrnuje gen Tbx4, má za následek vrozenou tlapka.[8][9] Bylo zjištěno, že duplikace Tbx4 v této oblasti je genem, který k tomu vede fenotyp.[9]

Gen TBX4 mutace vést k autosomálně dominantní porucha syndrom malé čéšky, známý také jako Scott-Taorův syndrom, který se vyznačuje patellarem aplázie a abnormality pánve a chodidel.[10]

Mutace v TBX4, které způsobují syndrom malé patelly, jsou také spojeny s nástupem dětství plicní arteriální hypertenze (PAH).[11] Vymazání 17q23.2 (který zahrnuje gen TBX4) nebo a bodová mutace v genu TBX4 je hlášen u 30% pacientů s PAH v dětství, zatímco mutace genu TBX4 jsou spojeny s nízkou frekvencí u pacientů s PAH v dospělosti (2%).[11]

Použitím cílená mutageneze Tbx4 ​​u myši byly pozorovány různé abnormality ve vývoji alantois. Choirioallantoic k fúzi nedochází u embryí s homozygotem nulová alela s následkem smrti 10,5 dne po pohlavním styku,[12] Bylo pozorováno, že embrya s Tbx4-mutantním genem mají alantoisy, které byly apoptotický, zakrnělý a zobrazený abnormální diferenciací s endoteliální buňky což má za následek nepřítomnost vaskulární remodelace.[12]

Role

Tbx4 ​​je transkripční faktor a člen rodiny T-boxů, u kterých bylo prokázáno, že hrají důležitou roli vývoj plodu.[12] Tbx4 ​​je během exprimován v široké škále tkání organogeneze, včetně zadní končetiny, proktodu, mandibuly mezenchymu, plicní mezenchym, atrium srdce a stěna těla.[12] Tbx4 ​​je specificky exprimován viscerálně mezoderm plic primordium a řídí více procesů během dýchací trakt vývoj, jako je počáteční vývoj endodermálních pupenů, respirační endoderm tvorba a septace dýchacích cest a jícnu.[12] Spolu s Tbx4 je Tbx5 také vyjádřen jako pomoc při vývoji končetin.[13] Tbx4 ​​je vyjádřen v zadní končetině, zatímco Tbx5 je vyjádřen v přední končetině, srdci a hřbetní straně sítnice.[14] Studie ukázaly, že fibroblastový růstový faktor (FGF) hraje klíčovou roli při iniciaci končetiny.[14] U vyvíjejícího se embrya gradient kyselina retinová pomáhá v kombinatorických vzorcích exprese genu Hox podél osy těla, což způsobuje oblasti paraxiální mezoderm vyslat signál do laterální mezoderm který způsobí expresi Tbx4 a Tbx5.[13] Když jsou tyto dvě molekuly exprimovány, stimulují sekreci FGF-10, což přiměje ektodermu k produkci FGF-8.[13] FGF-8 a FGF-10 společně podporují vývoj končetin. Mutace nebo teratogeny které interferují s Tbx4 / Tbx5 nebo FGF-8 / FGF-10, mají schopnost způsobit, že se dítě narodí bez jedné nebo více končetin.[13] Běžný syndrom pozorovaný u mutace těchto genů je Syndrom Tetra-Amelia který je charakterizován absencí všech čtyř končetin a anomáliemi zahrnujícími lebka a obličej; oči; urogenitální systém; srdce; plíce a centrální nervový systém.[15] Ve studii provedené Naiche et al. vygenerovali a knockout myš ve kterém postrádala expresi na Tbx4, vedla tato myš k fenotypu bez tvorby končetin.

Reference

  1. ^ „TBX4 T-box 4 [Homo sapiens (human)]“ “. NCBI. Citováno 15. dubna 2015.
  2. ^ A b Cheong-Ho, Yi (2000). „Virtuální klonování a fyzické mapování lidského genu T-Box, TBX4“. Genomika. 67 (1): 92–95. doi:10,1006 / geno.2000.6222. PMID  10945475.
  3. ^ A b Naiche, L.A .; Arora, Ripla; Kania, Artur; Lewandoski, Mark; Papaioannou, Virginia E. (2011). „Identita a osud buněk exprimujících Tbx4 odhalují rozhodnutí o vývoji buněčných osudů v oblasti Alantois, končetiny a vnějších genitálií“. Dynamika vývoje. 240 (10): 2290–2300. doi:10.1002 / dvdy.22731. PMC  3180884. PMID  21932311.
  4. ^ Minguillon, Carolina; Buono, Jo Del; Logan, Malcolm P / (2005). „Tbx5 a Tbx4 nejsou dostatečné k určení morfologií specifických pro končetiny, ale mají společné role při zahájení růstu končetin“. Vývojová buňka. 8 (1): 75–84. doi:10.1016 / j.devcel.2004.11.013. PMID  15621531.
  5. ^ A b C Tickle C (2015). „Jak embryo vytváří končetinu: odhodlání, polarita a identita“. J. Anat. 227 (4): 418–30. doi:10.1111 / joa.12361. PMC  4580101. PMID  26249743.
  6. ^ Rodriguez-Esteban C, Tsukui T, Yonei S, Magallon J, Tamura K, Izpisua Belmonte JC (1999). "Geny T-box Tbx4 a Tbx5 regulují růst a identitu končetin". Příroda. 398 (6730): 814–8. Bibcode:1999 Natur.398..814R. doi:10.1038/19769. PMID  10235264. S2CID  4330287.
  7. ^ Hasson, Peleg; DeLaurier, duben; Bennett, Michael; Grigorieva, Elena; Naice, L.A .; Papaioannou, Virginia E .; Mohun, Timothy J .; Logan, Malcolm P.O. (2010). „Tbx4 a Tbx5 působící v pojivové tkáni jsou nutné pro vzorování svalů končetin a šlach“. Vývojová buňka. 18 (1): 148–156. doi:10.1016 / j.devcel.2009.11.013. PMC  3034643. PMID  20152185.
  8. ^ Alvarado, David M .; Aferol, Hyuliya; McCall, Kevin; Huang, Jason B .; Techy, Matthew; Buchan, Jillian; Cady, Janet; Gonzales, Patrick R .; Dobbs, Matthew B .; Gurnett, Christina A. (červenec 2010). „Rodinná izolovaná tlapa je spojena s opakovanými chromozomy 17q23.1q23.2 mikroduplikace obsahující TBX4“. American Journal of Human Genetics. 87 (1): 154–160. doi:10.1016 / j.ajhg.2010.06.010. PMC  2896772. PMID  20598276.
  9. ^ A b Peterson, Jess F .; Ghaloul-Gonzalez, Lina; Madan-Khetarpal, Suneeta; Hartman, Jessica; Surti, Urvashi; Rajkovič, Aleksandar; Yatsenko, Svetlana A. (2014). „Rodinná mikroduplikace 17q23.1 – q23.2 zahrnující TBX4 je spojena s vrozenou klubíčkovou nohou a sníženou penetrací u žen“. American Journal of Medical Genetics Part A. 164 (2): 364–369. doi:10,1002 / ajmg.a.36238. PMID  24592505. S2CID  205318198.
  10. ^ Bongers, Ernie M.H.F .; Duijf, Pascal H.G .; van Beersum, Sylvia E.M .; Schoots, Jeroen; van Kampen, Albert; Burckhardt, Andreas; Hamel, Ben C.J .; Lošan, František; Hoefsloot, Lies H .; Yntema, Helger G .; Knoers, devět V.A.M .; van Bokhoven, Hans (2004). „Mutace v lidském genu TBX4 způsobují syndrom malé čéšky“. American Journal of Human Genetics. 74 (6): 1239–1248. doi:10.1086/421331. PMC  1182087. PMID  15106123.
  11. ^ A b Kerstjens-Frederikse, Wilhelmina S; Bongers, Ernie M H F; Roofthooft, Marcus TR; Leter, Edward M; Douwes, J Menno; Van Dijk, Arie; Vonk-Noordegraaf, Anton; Dijk-Box, Krista; Hoefsloot, lži H; Hoendermis, Elke S; Gille, Johan J. P; Sikkema-Raddatz, Birgit; Hofstra, Robert M W; Berger, Riolf M F (2013). „Mutace TBX4 (syndrom malé čéšky) jsou spojeny s dětskou plicní arteriální hypertenzí“. Journal of Medical Genetics. 50 (8): 500–506. doi:10.1136 / jmedgenet-2012-101152. PMC  3717587. PMID  23592887.
  12. ^ A b C d E Naiche, L.A .; Papaiannou, V.E. (2003). „Ztráta Tbx4 blokuje vývoj zadních končetin a ovlivňuje vaskularizaci a fúzi alantois“. Rozvoj. 130 (12): 2681–2693. doi:10,1242 / dev.00504. PMID  12736212.
  13. ^ A b C d Carlson: Human Embryology and Developmental Biology, 4. vydání. Copyright 2009 Mosby. 184-205.
  14. ^ A b Takeuchi, J. K.; K-Takeuchi, K .; Suzuki, T .; Kamimura, M .; Ogura, K .; Ogura, T. (2003). „Tbx5 a Tbx4 spouštění končetiny spouštěním aktivací signalizační kaskády Wnt / Fgf“. Rozvoj. 130 (12): 2729–2739. doi:10,1242 / dev.00474. PMID  12736216.
  15. ^ Pagon, R.A .; Adam, M.P .; Ardinger, H.H .; Wallace, S.E .; Amemiya, A .; Bean, L.J.H .; Bird, T.D .; Dolan, C.R .; Fong, C.T .; Smith, R.J.H .; Stephens, K. (2007). „Tetra-Amelia syndrom“. GeneReviews. PMID  20301453.