SSM6A - Ssm6a

SSM6A (Scolopendra subspinipes mutilans 6), nebo μ-SLPTX-Ssm6a, je toxin z jed z Čínská zrzavá stonožka. Má silné analgetické vlastnosti, pravděpodobně kvůli silným inhibičním účinkům na Nav1.7 kanály.

Zdroje

Ssm6a se čistí z jed z Čínská zrzavá stonožka, Scolopendra subspinipes mutilans, nalezený v jihovýchodní Asii.

Biochemie

Rodina

Ssm6a je součástí rodiny skoloptoxinů (SPLTX), společně s Ssm1a, Ssm2a a Ssm3a, které se nacházejí v jedu stonožky.[1]

Syntéza

Zralá forma Ssm6a se skládá ze 46 aminokyselin. Je to výsledek posttranslační modifikace a prepropeptid. Prepropeptid má délku 112 aminokyselin. 21 N-koncových aminokyselin souvisí s a sekvence signálu, 43 následujících aminokyselin se označuje jako propeptidová sekvence. 46 C-terminálních aminokyselin je peptid Ssm6a.

Struktura

Ssm6a sdílí pouze 40% identity se svým nejvíce příbuzným proteinem κ-SLPTX-Ssm1, dalším toxinem nedávno izolovaným z jedu stejné stonožky. 3D strukturní analýza odhalila šest cysteinových zbytků tvořících tři disulfidové vazby: Cys5 – Cys32, Cys15 – Cys31, Cys18 – Cys41.[2] Tato struktura je velmi podobná struktuře inhibitor cystinový uzel, běžně se vyskytující v toxinech bezobratlých.

Stabilita a specifičnost

Ssm6a je docela odolný vůči proteázy v lidské krvi a zůstává stabilní při vysokých teplotách. Tato stabilita je dána primárně alfa-šroubovicovou strukturou a třemi disulfidovými vazbami.

Target Ssm6a má silný inhibiční účinek na Nav1.7 kanály (IC50 = 25,4 nM). Má méně silný inhibiční účinek na Nav1.1 (IC50 = 4,1 μM), Nav1.2 (IC50 = 813 nM) nebo zapnuto Nav1.6 kanály (IC50 = 15,2 μM).[2] Nedávné zprávy nedokázaly ověřit konkrétní aktivitu Nav1.7, která byla nárokována v původní publikaci.[3]

Režim akce

Inhibiční účinek Ssm6a na NaV kanály lze částečně překonat vyšší depolarizací,[2] což naznačuje, že Ssm6a je hradlový modifikátor, který interaguje s doménami snímání napětí sodíkových kanálů závislých na napětí.

Terapeutické použití

Kanály Nav1.7 jsou přítomny na koncích nervů snímajících bolest. Tyto kanály jsou klíčové komponenty nocicepce. Hlodavec ošetřený Ssm6a vykazuje drasticky sníženou nociceptivní odpověď. Ssm6a vykazuje výrazně vyšší účinnost než morfium v reakci na indukované svíjení břicha (injekcí kyseliny) a tepelnou bolest (fototermální teplo). Ssm6a je nyní považován za potenciální náhražku morfinu analgetikum vlastnosti a zjevný nedostatek vedlejších účinků.[2] Nedávné zprávy nedokázaly ověřit specifickou aktivitu Nav1.7, která byla nárokována v původní publikaci.[3]

Reference

  1. ^ Yang S, Liu Z, Xiao Y, Li Y, Rong M, Liang S, Zhang Z, Yu H, King GF, Lai R (září 2012). "Chemický úder balený v jedech dělá stonožky vynikajícími predátory". Mol Cell Proteomics. 11 (9): 640–650. doi:10,1074 / mcp.m112.018853. PMC  3434766. PMID  22595790.
  2. ^ A b C d Yang S, Xiao Y, Kang D, Liu J, Li Y, Undheim EA, Klint JK, Rong M, Lai R, King GF (říjen 2013). „Objev selektivního inhibitoru NaV1.7 z jedu stonožky s analgetickou účinností převyšující morfin u modelů bolesti hlodavců“. PNAS. 110 (43): 17534–17539. doi:10.1073 / pnas.1306285110. PMC  3808613. PMID  24082113.
  3. ^ A b Murray JK, Ligutti J, Liu D, Zou A, Poppe L, Li H, Andrews KL, Moyer BD, McDonough SI, Favreau P, Stöcklin R, Miranda LP (březen 2015). „Inženýrské silné a selektivní analogy GpTx-1, antagonisty peptidového jedu tarantuly sodíkového kanálu Na (V) 1,7“. J. Med. Chem. 58 (5): 2299–314. doi:10.1021 / jm501765v. PMID  25658507.