Nesprávné párování pramenů - Slipped strand mispairing

Schematické znázornění procesu prokluzu na replikační vidlici.png

Nesprávné párování pramenů (SSM), (také známý jako prokluz replikace), je proces mutace, ke kterému dochází během replikace DNA. To zahrnuje denaturace a přemístění DNA prameny, což má za následek chybné spárování komplementárních základen. Nesprávné splétání pramenů je jedním z vysvětlení původu a vývoje opakující se sekvence DNA.[1]

Je to forma mutace která vede buď k expanzi trinukleotidu nebo dinukleotidu, nebo někdy ke kontrakci replikace DNA.[2] K události skluzu obvykle dochází, když sekvence opakujících se nukleotidů (tandemové opakování ) se nacházejí na místě replikace. Tandemové repetice jsou nestabilní oblasti genomu, kde mohou probíhat časté inzerce a delece nukleotidů, což vede k přeskupení genomu.[3] DNA polymeráza, hlavní enzym katalyzující polymeraci volného deoxyribonukleotidy do nově se tvořícího řetězce DNA, hraje významnou roli ve výskytu této mutace. Když DNA polymeráza narazí na přímé opakování, může podstoupit skluz replikace.[4]

Klouzání pramene může také nastat během kroku syntézy DNA Oprava DNA procesy. V rámci DNA trinukleotidových opakovaných sekvencí je oprava Poškození DNA procesy homologní rekombinace, nehomologní spojování konců, Oprava nesouladu DNA nebo oprava základní excize může zahrnovat chybné párování prokluzu vlákna vedoucí k expanze trinukleotidů po dokončení opravy.[5]

Ukázalo se také, že mispairing sklouznutých pramenů funguje jako a fázová variace mechanismus v určitých bakteriích.[6]

Fáze

K prokluzu dochází v pěti hlavních fázích:

  1. V prvním kroku DNA polymeráza narazí na přímé opakování během procesu replikace.
  2. Komplex polymerázy pozastavuje replikaci a je dočasně uvolňován z templátového řetězce.
  3. Nově syntetizované vlákno se poté oddělí od templátového vlákna a páruje se s dalším přímým opakováním proti směru.
  4. DNA polymeráza znovu sestaví svou pozici na řetězci templátu a obnoví normální replikaci, ale v průběhu opětovného sestavení polymerázový komplex ustoupí a opakuje inzerci deoxyribonukleotidů, které byly dříve přidány. To má za následek, že některá opakování nalezená v řetězci šablony se replikují dvakrát do dceřiného řetězce. To rozšiřuje oblast replikace o nově vložené nukleotidy. Šablona a dceřiná skupina se již nemohou správně spárovat.[4]
  5. Nukleotidové excizní opravné proteiny jsou mobilizovány do této oblasti, kde jedním pravděpodobným výsledkem je expanze nukleotidů ve vlákně templátu, zatímco druhým je absence nukleotidů. Ačkoli je kontrakce trinukleotidů možná, k expanzi trinukleotidů dochází častěji.[2]

Účinky

Tandemové repetice (hlavní vliv na replikaci skluzu) lze nalézt v kódujících a nekódujících oblastech. Pokud jsou tyto repetice nalezeny v kódujících oblastech, mohou variace polynukleotidové sekvence vést k tvorbě abnormálních proteinů u eukaryot. Bylo hlášeno, že mnoho lidských onemocnění je spojeno s opakovanými expanzemi trinukleotidů, včetně Huntingtonova choroba.[7] Gen HD[8] se nachází ve všech lidských genomech. V případě, že dojde k události sklouznutí, může dojít k velkému rozšíření tandemových opakování genu HD.[8] Jednotlivec, který není ovlivněn Huntingtonovou chorobou, bude mít 6-35 tandemových opakování v místě HD. Ovlivněný jedinec však bude mít 36-121 opakování.[7] Expanze HD lokusu má za následek nefunkční protein vedoucí k Huntingtonově chorobě.

Sdružení nemocí

Huntingtonova choroba je obvykle progresivní a vede k pohybovým, kognitivním a psychiatrickým poruchám. Tyto poruchy mohou vést k vážnému dopadu na každodenní činnosti jednotlivce, což ztěžuje správnou komunikaci a nezávislé činnosti.[9] Klouzání replikace může také vést k dalším neurodegenerativním onemocněním u lidí. Tyto zahrnují spinální a bulbární svalová atrofie (expanze trinukleotidů v genu AR), dentatorubral – pallidoluysian atrofie (expanze trinukleotidů v genu DRPLA), spinocerebelární ataxie typu 1 (expanze trinukleotidů v genu SCA1), Machado-Josephova nemoc (expanze trinukleotidů v genu SCA3), myotonická dystrofie (expanze trinukleotidů v genu DMPK) a Friedreichova ataxie (expanze trinunkleotidů v genu X25).[7] Proto klouzání replikace vede k formě expanze trinukleotidů, která vede k vážným změnám ve struktuře proteinu.

Vlastní akcelerace

Události SSM mohou mít za následek vložení nebo odstranění. Inzerce se považují za samy akcelerující: jak se opakování prodlužují, zvyšuje se pravděpodobnost následných chybných párování. Vložení může rozšířit jednoduchá tandemová opakování o jednu nebo více jednotek. V dlouhých opakováních mohou expanze zahrnovat dvě nebo více jednotek. Například vložení jedné opakovací jednotky do GAGAGA rozšíří sekvenci na GAGAGAGA, zatímco vložení dvou opakovacích jednotek do [GA]6 bude vyrábět [GA]8. Genomické oblasti s vysokým podílem opakovaných sekvencí DNA (tandemové opakování, mikrosatelity ) jsou náchylné k prokluzu vlákna během replikace DNA a Oprava DNA.

Expanze trinukleotidů je příčinou řady lidských onemocnění včetně syndrom křehkého X, Huntingtonova choroba, několik spinocerebelární ataxie, myotonická dystrofie a Friedrich ataxie.[5]

Vývoj různých sousedních opakování

Kombinace událostí SSM s bodová mutace se předpokládá, že vysvětluje vývoj složitějších opakujících se jednotek. Mutace následované expanzí by vedly ke vzniku nových typů přilehlých krátké tandemové opakování Jednotky. Například a transverze mohl změnit jednoduché dvousložkové opakování [GA]10 do [GA]4GATA [GA]2. To by pak mohlo být rozšířeno na [GA]4[GATA]3[GA]2 dvěma následujícími událostmi SSM. Jednoduchý opakující se sekvence DNA obsahující různé sousední krátké tandemové repetice jsou běžně pozorovány v neproteinových kódujících oblastech eukaryotický genomy.

Reference

  1. ^ Levinson G, Gutman GA (květen 1987). „Sispped-strand mispairing: a major mechanism for DNA sequence evolution“. Mol. Biol. Evol. 4 (3): 203–21. doi:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a040442. PMID  3328815.
  2. ^ A b Hartl L.D a Ruvolo M, 2012, Genetic Analysis of Genes and Genomes, Jones & Bartlett Learning, Burlington, str. 529
  3. ^ Lovett, S.T .; Drapkin, P.T .; Sutera, V.A .; Jr, TJ; Gluckman-Peskind, T.J. (1993). "Mechanismus výměny sesterského řetězce pro recA-nezávislé delece opakovaných sekvencí DNA v Escherichia coli". Genetika. 135 (3): 631–642. PMC  1205708. PMID  8293969.
  4. ^ A b Viguera, E; Canceill, D; Ehrlich, SD. (2001). „Klouzání replikace zahrnuje pozastavení a disociaci DNA polymerázy“. Časopis EMBO. 20 (10): 2587–2595. doi:10.1093 / emboj / 20.10.2587. PMC  125466. PMID  11350948.
  5. ^ A b Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). „Repeat nestability during DNA repair: Insights from model systems“. Krit. Biochem. Mol. Biol. 50 (2): 142–67. doi:10.3109/10409238.2014.999192. PMC  4454471. PMID  25608779.
  6. ^ Torres-Cruz J, van der Woude MW (prosinec 2003). „Mispairing slipped-strand spairing can function as a phase variation mechanism in Escherichia coli“. J. Bacteriol. 185 (23): 6990–4. doi:10.1128 / jb.185.23.6990-6994.2003. PMC  262711. PMID  14617664.
  7. ^ A b C Hnědá TA. Genomy. 2. vydání. Oxford: Wiley-Liss; 2002. Kapitola 14, Mutace, opravy a rekombinace. Dostupný z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21114/ Přístupné 3. listopadu 2012
  8. ^ A b Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (únor 1998). „Analýza prokluzu vlákna v DNA polymerázových expanzích CAG / CTG opakování tripletů spojených s neurodegenerativním onemocněním“. J. Biol. Chem. 273 (9): 5204–10. doi:10.1074 / jbc.273.9.5204. PMID  9478975.
  9. ^ „Fáze HD“. Archivovány od originál dne 01.11.2013. Citováno 2013-10-30. Huntingtonova nemoc

Další čtení