Autoimunitní leukoproliferativní porucha spojená s RAS - RAS-associated autoimmune leukoproliferative disorder

Autoimunitní leukoproliferativní porucha spojená s RAS
Ostatní jménaAutoimunitní lymfoproliferativní syndrom typu 4
Autozomálně dominantní - en.svg
Tato podmínka se dědí autozomálně recesivně

Autoimunitní leukoproliferativní porucha spojená s RAS (RALD) je vzácný genetický porucha imunitní systém. RALD se vyznačuje lymfadenopatie, splenomegalie, autoimunita a nadmořská výška v granulocyty a monocyty. Sdílí mnoho funkcí autoimunitní lymfoproliferativní syndrom a je způsobena somatickými mutacemi v NRAS nebo KRAS. To poprvé popsali vyšetřovatelé João Oliveira a Michael Lenardo z Národní institut zdraví.[1]

Prezentace

Klinicky je RALD charakterizována splenomegalií, relativně mírným stupněm periferní lymfadenopatie a autoimunitou. Autoimunitní fenotyp se může projevit v dětství nebo dospělosti a zahrnuje především autoimunitní hemolytická anémie, ITP, a neutropenie. Někteří pacienti mají v anamnéze rekurenci infekce dýchacích cest. Není jasné, zda zvýšené riziko pro malignita je součástí RALD.[Citace je zapotřebí ]

Důležité však je, že klinický a laboratorní fenotyp se podobá juvenilní myelomonocytární leukémie. Vysoká míra úmrtnosti u této dětské rakoviny krve ji staví do ostrého kontrastu ve srovnání s relativně benigním a chronickým průběhem RALD. Přibližně 15-30% pacientů s diagnostikovanou JMML má somatické, aktivující mutace RAS.[2][3] Vzhledem k obtížnosti odlišit JMML od RALD je však možné, že podmnožina pacientů léčených pro JMML skutečně má RALD, a mohla by se proto vyhnout agresivní léčbě JMML. Tento rozdíl je předmětem šetření.[4]

Genetika

RALD je způsoben zisk funkce somatické mutace v genech NRAS nebo KRAS. NRAS a KRAS jsou členy podrodiny RAS a jsou zapojeny do mnoha typů rakoviny.[5] Somatické mutace jsou změny v DNA, ke kterým dojde po početí. Ačkoli se obecně mohou somatické mutace vyvinout v kterékoli buňce těla, u RALD se somatické mutace nacházejí pouze v krevních buňkách. Protože tyto mutace se získávají a ne v zárodečná linie, nemohou být zděděny ani předány dětem.[Citace je zapotřebí ]

Funkce

Somatické mutace RAS výrazně snižují GTPáza aktivita v buňce. Snížená aktivita GTPázy blokuje buňky v aktivovaném stavu a degraduje pro-apoptotický BIM protein, čímž jsou buňky odolné vůči apoptóza. Na rozdíl od ALPS tento defekt apoptózy nezahrnuje dráhu FAS.[6][7][8][9][10]

Diagnóza

Pacienti s RALD vykazují normální až mírně snížený celkový počet lymfocyty, mírné až žádné zvýšení v αβ-double negativní T buňky, relativní expanze B buňky a zvýšené granulocyty a monocyty. Absolutní nebo relativní monocytóza zejména je důležitou charakteristikou této poruchy a pomáhá ji odlišit od ALPS. Autoprotilátky jsou také běžné.[7][8][9][10]

Řízení

Výzkum

Vyšetřovatelé v Národní institut pro alergie a infekční nemoci v USA National Institutes of Health mají v současné době klinické protokoly ke studiu nových přístupů k diagnostice a léčbě této poruchy.[11]

Reference

  1. ^ Oliveira JB; Bidère N; Niemela JE; Zheng L; Sakai K; Nix CP; Danner RL; Barb J; Munson PJ; Puk JM; Dale J; Straus SE; Fleisher TA; Lenardo MJ (2007). „Mutace NRAS způsobuje lidský autoimunitní lymfoproliferativní syndrom“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 (21): 8953–8958. Bibcode:2007PNAS..104,8953O. doi:10.1073 / pnas.0702975104. PMC  1885609. PMID  17517660.
  2. ^ Flotho C; Valcamonica S; Mach-Pascual S; Schmahl G; Corral L; Ritterbach J; Hasle H; Aricò M; Biondi A; Niemeyer CM (1999). „Mutace RAS a analýza klonality u dětí s juvenilní myelomonocytickou leukémií (JMML)“. Leukémie. 13 (1): 32–37. doi:10.1038 / sj.leu.2401240. PMID  10049057.
  3. ^ Flotho C; Kratz C; Niemeyer CM (2007). "Cílení na signální dráhy RAS u juvenilní myelomonocytické leukémie". Aktuální drogové cíle. 8 (6): 715–725. doi:10.2174/138945007780830773. PMID  17584027.
  4. ^ Calvo, K. R .; Cena, S .; Braylan, R. C .; Oliveira, J. B .; Lenardo, M .; Fleisher, T. A .; Rao, V. K. (2015). „JMML a RALD (Ras asociovaná autoimunitní leukoproliferativní porucha): běžná genetická etiologie, přesto klinicky odlišné entity“. Krev. 125 (18): 2753–2758. doi:10.1182 / krev-2014-11-567917. ISSN  0006-4971. PMC  4424627. PMID  25691160.
  5. ^ „NEUROBLASTOM RAS VIRÁLNÍ HOMOLOG VIRÁLNÍHO ONKOGENU; NRAS“. OMIM. Citováno 8. dubna 2014.
  6. ^ de Vos AM; Tong L; Milburn MV; et al. (1988). "Trojrozměrná struktura onkogenního proteinu: katalytická doména lidského c-H-ras p21". Věda. 239 (888–893): 888–93. Bibcode:1988Sci ... 239..888D. doi:10.1126 / science.2448879. PMID  2448879.
  7. ^ A b Fleisher TA; Oliveira JB (2012). "Monogenní defekty v apoptóze lymfocytů". Aktuální názor na alergii a klinickou imunologii. 12 (6): 609–615. doi:10.1097 / ACI.0b013e3283588da0. PMID  22918222.
  8. ^ A b Niemela JE; Lu L; Fleisher TA; Davis J; Caminha I; Natter M; Pivo LA; Dowdell KC; Pittaluga S; Raffeld M; Rao VK; Oliveira JB (2011). „Somatické mutace KRAS spojené s lidským nemaligním syndromem autoimunity a abnormální homeostázy leukocytů“. Krev. 117 (10): 2883–2886. doi:10.1182 / krev-2010-07-295501. PMC  3062298. PMID  21079152.
  9. ^ A b Oliveira JB (2013). „Rozšiřující se spektrum autoimunitních lymfoproliferativních syndromů“. Současné stanovisko v pediatrii. 25 (6): 722–729. doi:10.1097 / mop.0000000000000032. PMC  4435794. PMID  24240292.
  10. ^ A b Takagi, M .; Shinoda, K .; Piao, J .; Mitsuiki, N .; Takagi, M .; Matsuda, K .; Muramatsu, H .; Doisaki, S .; Nagasawa, M .; Morio, T .; Kasahara, Y .; Koike, K .; Kojima, S .; Takao, A .; Mizutani, S. (2010). „Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom podobné onemocnění se somatickou mutací KRAS“. Krev. 117 (10): 2887–2890. doi:10.1182 / krev-2010-08-301515. ISSN  0006-4971. PMID  21063026.
  11. ^ http://www.clinicaltrials.gov, ID studie NCT00246857, NCT00001467 a další

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje