RALA - RALA

RALA
Protein RALA PDB 1u8y.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRALA, RAL, RALA Ras jako protoonkogen A, RAS jako protoonkogen A
Externí IDOMIM: 179550 MGI: 1927243 HomoloGene: 3942 Genové karty: RALA
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro RALA
Genomické umístění pro RALA
Kapela7p14.1Start39,623,565 bp[1]
Konec39,708,120 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RALA 214435 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5898

56044

Ensembl

ENSG00000006451

ENSMUSG00000008859

UniProt

P11233

P63321

RefSeq (mRNA)

NM_005402

NM_019491

RefSeq (protein)

NP_005393

NP_062364

Místo (UCSC)Chr 7: 39,62 - 39,71 MbChr 13: 17,88 - 17,94 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein související s Ras Ral-A (RalA) je protein že u lidí je kódován RALA gen na chromozomu 7.[5][6] Tento protein je jedním ze dvou paralogy druhé Ral bílkoviny RalB a část Ras GTPáza rodina.[7] RalA funguje jako molekulární přepínač k aktivaci řady biologických procesů, zejména dělení buněk a transportu, prostřednictvím signálních cest.[7][8][9] Jeho biologická role ho tedy implikuje u mnoha rakoviny.[9]

Struktura

Izoformy Ral sdílejí 80% celkovou shodu v aminokyselinové sekvenci a 100% shodu ve své oblasti vázající efektor. Tyto dvě izoformy se liší hlavně v C-terminální hypervariabilní oblasti, která obsahuje více míst pro posttranslační modifikaci, což vede k divergující subcelulární lokalizaci a biologické funkci. Například, fosforylace Serine 194 na RalA u kináza Aurora A má za následek přemístění RalA do vnitřní mitochondriální membrána, kde RalA pomáhá provádět mitochondriální štěpení; zatímco fosforylace serinu 198 na RalB kinázou PKC vede k přemístění RalB do jiných vnitřních membrán a aktivaci jeho tumorigenní funkce.[9]

Funkce

RalA je jedním ze dvou proteinů v rodině Ral, která je sama o sobě podrodinou v rámci rodiny Ras malých GTPáz.[7] Jako Ras GTPáza funguje RalA jako molekulární přepínač, který se stane aktivním při vazbě na GTP a neaktivním při vazbě na GDP. RalA může být aktivován RalGEF a následně aktivovat efektory v drahách přenosu signálu vedoucí k biologickým výsledkům.[7][8] Například RalA interaguje se dvěma složkami exocyst, Exo84 a Sec5, povýšit autofagozom shromáždění, obchodování se sekrečními váčky a uvázání. Mezi další navazující funkce patří exocytóza, receptorem zprostředkovaná endocytóza, těsné spojení biogeneze, filopodia tvorba, štěpení mitochondrií a cytokineze.[7][9][10] Exocytóza zprostředkovaná Ral zahrnuje také takové biologické procesy, jako je destička aktivace, funkce imunitních buněk, neuronální plasticita a regulace inzulín akce.[11]

Zatímco výše uvedené funkce se zdají být sdíleny mezi dvěma izoformami Ral, jejich rozdílné subcelulární lokalizace vedou k jejich odlišnému zapojení do určitých biologických procesů. Zejména se RalA více podílí na růstu buněk nezávislých na ukotvení, obchodování vezikul a organizaci cytoskeletu.[8][12] Kromě toho RalA specificky interaguje s Exo84 a Sec5 k regulaci transportu membránových proteinů v polarizovaných epiteliálních buňkách a GLUT4 na plazmatickou membránu, stejně jako mitochondriální štěpení pro dělení buněk.[7]

Klinický význam

Ral proteiny byly spojovány s progresí několika rakovin, včetně rakoviny močového měchýře a rakoviny prostaty.[9] Ačkoli přesné mechanismy zůstávají nejasné, studie ukazují, že RalA podporuje růst rakovinných buněk nezávislý na ukotvení.[8] Výsledkem je, že inhibice RalA inhibuje zahájení rakoviny.[9]

Díky své exocytotické roli v krevních destičkách, imunitních buňkách, neuronech a regulaci inzulínu může downregulace Ral vést k patologické podmínky jako trombóza a metabolický syndrom. U chronických tromboembolických Plicní Hypertenze u pacientů bylo pozorováno, že Ral GTPasy jsou vysoce aktivní ve svých krevních destičkách.[11]

Interakce

Bylo prokázáno, že RalA komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000006451 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000008859 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Rousseau-Merck MF, Bernheim A, Chardin P, Miglierina R, Tavitian A, Berger R (červen 1988). "Ras související s genem ral se mapuje na chromozom 7p15-22". Genetika člověka. 79 (2): 132–6. doi:10.1007 / BF00280551. PMID  3292391. S2CID  24522661.
  6. ^ "Entrez Gene: RALA v-ral opičí leukémie virový onkogen homolog A (související s ras)".
  7. ^ A b C d E F G h Simicek M, Lievens S, Laga M, Guzenko D, Aushev VN, Kalev P, Baietti MF, Strelkov SV, Gevaert K, Tavernier J, Sablina AA (říjen 2013). „Deubiquitylase USP33 rozlišuje mezi funkcemi RALB v autofagii a vrozenou imunitní odpovědí“. Přírodní buněčná biologie. 15 (10): 1220–30. doi:10.1038 / ncb2847. PMID  24056301. S2CID  205287526.
  8. ^ A b C d Tecleab A, Zhang X, Sebti SM (listopad 2014). „Down-regulace Ral GTPázy stabilizuje a reaktivuje p53 k inhibici maligní transformace“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (45): 31296–309. doi:10,1074 / jbc.M114,565796. PMC  4223330. PMID  25210032.
  9. ^ A b C d E F G Kashatus DF (září 2013). „Ral GTPázy v tumorigenezi: vynořující se ze stínu“. Experimentální výzkum buněk. 319 (15): 2337–42. doi:10.1016 / j.yexcr.2013.06.020. PMC  4270277. PMID  23830877.
  10. ^ Hazelett CC, Sheff D, Yeaman C (prosinec 2011). „RalA a RalB odlišně regulují vývoj epitelových těsných spojů“. Molekulární biologie buňky. 22 (24): 4787–800. doi:10,1091 / mbc.E11-07-0657. PMC  3237622. PMID  22013078.
  11. ^ A b Shirakawa R, Horiuchi H (květen 2015). „Ral GTPasy: klíčoví mediátoři exocytózy a tumorogeneze“. Journal of Biochemistry. 157 (5): 285–99. doi:10.1093 / jb / mvv029. PMID  25796063.
  12. ^ Jeon H, Zheng LT, Lee S, Lee WH, Park N, Park JY, Heo WD, Lee MS, Suk K (srpen 2011). „Srovnávací analýza role malých G proteinů v buněčné migraci a buněčné smrti: cytoprotektivní a promigrativní účinky RalA“. Experimentální výzkum buněk. 317 (14): 2007–18. doi:10.1016 / j.yexcr.2011.05.021. PMID  21645515.
  13. ^ Ohta Y, Suzuki N, Nakamura S, Hartwig JH, Stossel TP (březen 1999). „Malá GTPáza RalA cílí na filamin pro indukci filopodií“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (5): 2122–8. doi:10.1073 / pnas.96.5.2122. PMC  26747. PMID  10051605.
  14. ^ Luo JQ, Liu X, Hammond SM, Colley WC, Feig LA, Frohman MA, Morris AJ, Foster DA (červen 1997). „RalA interaguje přímo s Arf-reagující, PIP2-dependentní fosfolipázou D1“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 235 (3): 854–9. doi:10.1006 / bbrc.1997.6793. PMID  9207251.
  15. ^ Kim JH, Lee SD, Han JM, Lee TG, Kim Y, Park JB, Lambeth JD, Suh PG, Ryu SH (červenec 1998). "Aktivace fosfolipázy D1 přímou interakcí s ADP-ribosylačním faktorem 1 a RalA". FEBS Dopisy. 430 (3): 231–5. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 00661-9. PMID  9688545. S2CID  36075513.
  16. ^ Moskalenko S, Tong C, Rosse C, Mirey G, Formstecher E, Daviet L, Camonis J, White MA (prosinec 2003). „Ral GTPasy regulují montáž exocyst prostřednictvím interakcí dvojí podjednotky“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (51): 51743–8. doi:10,1074 / jbc.M308702200. PMID  14525976.
  17. ^ Jullien-Flores V, Dorseuil O, Romero F, Letourneur F, Saragosti S, Berger R, Tavitian A, Gacon G, Camonis JH (září 1995). „Přemostění Ral GTPázy na Rho dráhy. RLIP76, Ral efektor s aktivitou proteinu aktivujícího CDC42 / Rac GTPázu“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (38): 22473–7. doi:10.1074 / jbc.270.38.22473. PMID  7673236.
  18. ^ Cantor SB, Urano T, Feig LA (srpen 1995). „Identifikace a charakterizace proteinu 1 vázajícího Ral, potenciálního cílového cíle Ral GTPáz“. Molekulární a buněčná biologie. 15 (8): 4578–84. doi:10,1128 / mcb.15.8.4578. PMC  230698. PMID  7623849.
  19. ^ Ikeda M, Ishida O, Hinoi T, Kishida S, Kikuchi A (leden 1998). „Identifikace a charakterizace nového proteinu interagujícího s proteinem vázajícím Ral 1, domnělým efektorovým proteinem Ral“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (2): 814–21. doi:10.1074 / jbc.273.2.814. PMID  9422736.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P11233 (Ras-příbuzný protein Ral-A) na PDBe-KB.