RALB - RALB
Protein Ral-B související s Ras (RalB) je protein že u lidí je kódován RALB gen na chromozomu 2.[5] Tento protein je jedním ze dvou paralogy druhé Ral bílkoviny RalA a část Ras GTPáza rodina.[6] RalA funguje jako molekulární přepínač k aktivaci řady biologických procesů, zejména dělení buněk a transportu, prostřednictvím signálních cest.[6][7][8] Jeho biologická role ho tedy implikuje u mnoha rakoviny.[8]
Struktura
Izoformy Ral sdílejí 80% celkovou shodu v aminokyselinové sekvenci a 100% shodu ve své oblasti vázající efektor. Tyto dvě izoformy se liší hlavně v C-terminální hypervariabilní oblasti, která obsahuje více míst pro posttranslační modifikaci, což vede k divergující subcelulární lokalizaci a biologické funkci. Například, fosforylace Serine 194 na RalA u kináza Aurora A má za následek přemístění RalA do vnitřní mitochondriální membrána, kde RalA pomáhá provádět mitochondriální štěpení; zatímco fosforylace serinu 198 na RalB kinázou PKC vede k přemístění RalB do jiných vnitřních membrán a aktivaci jeho tumorigenní funkce.[8]
Funkce
RalB je jedním ze dvou proteinů v rodině Ral, která je sama o sobě podrodinou v rámci rodiny Ras malých GTPáz.[6] Jako Ras GTPáza funguje RalB jako molekulární přepínač, který se stane aktivním při vazbě na GTP a neaktivním při vazbě na GDP. RalB lze aktivovat pomocí RalGEF a následně aktivovat efektory v drahách přenosu signálu vedoucí k biologickým výsledkům.[6][7] Například RalB interaguje se dvěma složkami exocyst, Exo84 a Sec5, povýšit autofagozom shromáždění, obchodování se sekrečními váčky a uvázání. Mezi další biologické funkce patří exocytóza, receptorem zprostředkovaná endocytóza, těsné spojení biogeneze, filopodia tvorba, štěpení mitochondrií a cytokineze.[6][8][9]
Zatímco výše uvedené funkce se zdají být sdíleny mezi dvěma izoformami Ral, jejich rozdílné subcelulární lokalizace vedou k jejich odlišnému zapojení do určitých biologických procesů. Zejména RalB se více podílí na apoptóze a motilitě buněk.[7][8] Kromě toho RalB specificky interaguje s Exo84 za účelem sestavení iniciačního komplexu autofagie beclin-1 – VPS34 a se Sec5 k aktivaci vrozené imunitní odpovědi prostřednictvím kinázy vázající se na Tank 1 (TBK1 ).[6]
Klinický význam
Ral proteiny byly spojovány s progresí několika rakovin, včetně rakoviny močového měchýře a rakoviny prostaty.[8] Ačkoli přesné mechanismy zůstávají nejasné, studie ukazují, že RalB podporuje invazi a metastázy nádorů. Výsledkem je, že inhibice RalB inhibuje další progresi rakoviny.[8] Kromě toho RalB reguluje hladiny p53 způsobem nezávislým na K-Ras během vývoje rakoviny.[7] RalB také podporuje přežití buněk během infekce dvouvláknovými DNA viry aktivací TBK1 k provedení imunitní odpovědi.[6][8]
Interakce
RalB bylo prokázáno komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000144118 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000004451 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ "Entrez Gene: RALB v-ral opičí leukémie virový homolog B onkogenu (související s ras; protein vázající GTP)".
- ^ A b C d E F G h Simicek M, Lievens S, Laga M, Guzenko D, Aushev VN, Kalev P, Baietti MF, Strelkov SV, Gevaert K, Tavernier J, Sablina AA (říjen 2013). „Deubiquitylase USP33 rozlišuje mezi funkcemi RALB v autofagii a vrozenou imunitní odpovědí“. Přírodní buněčná biologie. 15 (10): 1220–30. doi:10.1038 / ncb2847. PMID 24056301. S2CID 205287526.
- ^ A b C d E Tecleab A, Zhang X, Sebti SM (listopad 2014). „Down-regulace Ral GTPázy stabilizuje a reaktivuje p53 k inhibici maligní transformace“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (45): 31296–309. doi:10,1074 / jbc.M114,565796. PMC 4223330. PMID 25210032.
- ^ A b C d E F G h i Kashatus DF (září 2013). „Ral GTPázy v tumorigenezi: vynořující se ze stínu“. Experimentální výzkum buněk. 319 (15): 2337–42. doi:10.1016 / j.yexcr.2013.06.020. PMC 4270277. PMID 23830877.
- ^ Hazelett CC, Sheff D, Yeaman C (prosinec 2011). „RalA a RalB odlišně regulují vývoj epitelových těsných spojů“. Molekulární biologie buňky. 22 (24): 4787–800. doi:10,1091 / mbc.E11-07-0657. PMC 3237622. PMID 22013078.
- ^ A b Moskalenko S, Tong C, Rosse C, Mirey G, Formstecher E, Daviet L, Camonis J, White MA (prosinec 2003). „Ral GTPasy regulují montáž exocyst prostřednictvím interakcí dvojí podjednotky“. J. Biol. Chem. 278 (51): 51743–8. doi:10,1074 / jbc.M308702200. PMID 14525976.
- ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Jullien-Flores V, Dorseuil O, Romero F, Letourneur F, Saragosti S, Berger R, Tavitian A, Gacon G, Camonis JH (září 1995). „Přemostění Ral GTPázy na Rho dráhy. RLIP76, Ral efektor s aktivitou proteinu aktivujícího CDC42 / Rac GTPázu“. J. Biol. Chem. 270 (38): 22473–7. doi:10.1074 / jbc.270.38.22473. PMID 7673236.
Další čtení
- Hsieh CL, Swaroop A, Francke U (1990). "Chromozomální lokalizace a cDNA sekvence lidského ralB, GTP vazebného proteinu". Somat. Cell Mol. Genet. 16 (4): 407–10. doi:10.1007 / BF01232469. PMID 2120779. S2CID 46005717.
- Chardin P, Tavitian A (1989). "Kódující sekvence lidských ralA a ralB cDNA". Nucleic Acids Res. 17 (11): 4380. doi:10.1093 / nar / 17.11.4380. PMC 317954. PMID 2662142.
- Jullien-Flores V, Dorseuil O, Romero F, Letourneur F, Saragosti S, Berger R, Tavitian A, Gacon G, Camonis JH (1995). „Přemostění Ral GTPázy na Rho dráhy. RLIP76, Ral efektor s aktivitou proteinu aktivujícího CDC42 / Rac GTPázu“. J. Biol. Chem. 270 (38): 22473–7. doi:10.1074 / jbc.270.38.22473. PMID 7673236.
- Jilkina O, Bhullar RP (1997). „Generování protilátek specifických pro proteiny vázající RalA a RalB GTP a stanovení jejich koncentrace a distribuce v lidských krevních destičkách“. Biochim. Biophys. Acta. 1314 (1–2): 157–66. doi:10.1016 / s0167-4889 (96) 00073-0. PMID 8972729.
- Ikeda M, Ishida O, Hinoi T, Kishida S, Kikuchi A (1998). „Identifikace a charakterizace nového proteinu interagujícího s proteinem vázajícím Ral 1, domnělým efektorovým proteinem Ral“. J. Biol. Chem. 273 (2): 814–21. doi:10.1074 / jbc.273.2.814. PMID 9422736.
- Sugihara K, Asano S, Tanaka K, Iwamatsu A, Okawa K, Ohta Y (2002). „Komplex exocyst váže malou GTPázu RalA ke zprostředkování tvorby filopodií“. Nat. Cell Biol. 4 (1): 73–8. doi:10.1038 / ncb720. PMID 11744922. S2CID 9528945.
- Clough RR, Sidhu RS, Bhullar RP (2002). „Kalmodulin váže RalA a RalB a je nezbytný pro trombinem indukovanou aktivaci Ral v lidských krevních destičkách“. J. Biol. Chem. 277 (32): 28972–80. doi:10,1074 / jbc.M201504200. PMID 12034722.
- Chien Y, White MA (2004). „RAL GTPasy jsou linchpinové modulátory proliferace a přežití lidských nádorových buněk“. EMBO Rep. 4 (8): 800–6. doi:10.1038 / sj.embor.embor899. PMC 1326339. PMID 12856001.
- Hernández-Muñoz I, Benet M, Calero M, Jiménez M, Díaz R, Pellicer A (2003). "rgr onkogen: aktivace odstraněním translačních kontrol a chybná lokalizace". Cancer Res. 63 (14): 4188–95. PMID 12874025.
- Moskalenko S, Tong C, Rosse C, Mirey G, Formstecher E, Daviet L, Camonis J, White MA (2004). „Ral GTPasy regulují montáž exocyst prostřednictvím interakcí dvojí podjednotky“. J. Biol. Chem. 278 (51): 51743–8. doi:10,1074 / jbc.M308702200. PMID 14525976.
- Sidhu RS, Clough RR, Bhullar RP (2005). „Regulace fosfolipázy C-delta1 přímými interakcemi s malou GTPázou Ral a kalmodulinem“. J. Biol. Chem. 280 (23): 21933–41. doi:10,1074 / jbc.M412966200. PMID 15817490.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Chien Y, Kim S, Bumeister R, Loo YM, Kwon SW, Johnson CL, Balakireva MG, Romeo Y, Kopelovich L, Gale M, Yeaman C, Camonis JH, Zhao Y, White MA (2006). „RalB GTPázou zprostředkovaná aktivace kináz rodiny TBK1 rodiny IkappaB spojuje vrozenou imunitní signalizaci k přežití nádorových buněk“. Buňka. 127 (1): 157–70. doi:10.1016 / j.cell.2006.08.034. PMID 17018283. S2CID 9878037.
- Lim KH, O'Hayer K, Adam SJ, Kendall SD, Campbell PM, Der CJ, Counter CM (2007). „Odlišné role RalA a RalB při maligním růstu buněk lidského karcinomu pankreatu“. Curr. Biol. 16 (24): 2385–94. doi:10.1016 / j.cub.2006.10.023. PMID 17174914.
- Smith SC, Oxford G, Baras AS, Owens C, Havaleshko D, Brautigan DL, Safo MK, Theodorescu D (2007). "Exprese ral GTPáz, jejich efektorů a aktivátorů u lidské rakoviny močového měchýře". Clin. Cancer Res. 13 (13): 3803–13. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2419. PMID 17606711.
- Yin J, Pollock C, Tracy K, Chock M, Martin P, Oberst M, Kelly K (2007). „Aktivace dráhy RalGEF / Ral podporuje metastázování rakoviny prostaty do kostí“. Mol. Buňka. Biol. 27 (21): 7538–50. doi:10.1128 / MCB.00955-07. PMC 2169046. PMID 17709381.