Pseudoenzym - Pseudoenzyme
Pseudoenzymy jsou varianty enzymy (obvykle bílkoviny ), které jsou katalyticky nedostatečné (obvykle neaktivní), což znamená, že mají malý nebo žádný výkon enzymová katalýza. [1] Předpokládá se, že jsou zastoupeni ve všech hlavních rodiny enzymů v království života, kde mají důležité signální a metabolické funkce, z nichž mnohé teprve nyní vycházejí na světlo.[2] Pseudoenzymy jsou stále důležitější pro analýzu, zejména jako bioinformatické analýza genomy odhaluje jejich všudypřítomnost. Jejich důležité regulační a někdy s chorobami spojené funkce v metabolických a signální dráhy také vrhají nové světlo na nekatalytické funkce aktivních enzymů, proteinů měsíčního svitu [3] [4], opětovné složení proteinů v různých buněčných rolích (Měsíční svit bílkovin ). Navrhují také nové způsoby cílení a interpretace buněčných signalizačních mechanismů pomocí malé molekuly a drogy.[5] Nejintenzivněji analyzovanými a určitě nejlépe pochopenými pseudoenzymy, pokud jde o funkce buněčné signalizace, jsou pravděpodobně pseudokinázy, pseudoproteázy a pseudofosfatázy. Nedávno se začaly dostávat do popředí také pseudo-deubikvitylázy.[6][7]
Struktury a role
Rozdíl mezi enzymaticky aktivními a neaktivními homology byl zaznamenán (a v některých případech pochopen při srovnávání katalyticky aktivních a neaktivních proteinů v rozpoznatelných rodinách) po určitou dobu na úrovni sekvence,[8] a některé pseudoenzymy byly při analýze také označovány jako „prozymy“ prvoky paraziti.[9] Nejlépe studované pseudoenzymy se nacházejí mezi různými klíčovými signálními superrodinami enzymů, jako je proteázy,[10] the proteinové kinázy,[11][12][13][14][15][16][17] proteinové fosfatázy [18][19] a ubikvitin modifikující enzymy.[20][21] Rovněž byla uznána role pseudoenzymů jako „pseudo lešení“ [22] a pseudoenzymy se nyní začínají důkladněji studovat z hlediska jejich biologie a funkce, z velké části proto, že jsou také zajímavými potenciálními cíli (nebo anti-cíli) pro design léčiv v kontextu intracelulárních buněčných signálních komplexů.[23][24]
Příklady tříd
Třída | Funkce | Příklady [25] |
---|---|---|
Pseudokináza | Alosterická regulace konvenční proteinové kinázy | STRADa reguluje aktivitu konvenční proteinové kinázy, LKB1 C-koncové tyrosinkinázové domény JAK1-3 a TYK2 jsou regulovány sousedními doménami pseudokinázy. KSR1 / 2 reguluje aktivaci konvenční proteinové kinázy, Raf |
Alosterická regulace dalších enzymů | VRK3 reguluje aktivitu fosfatázy, VHR | |
Pseudo-histidinkináza | Doména interakce proteinů | Caulobacter DivL váže fosforylovaný regulátor odezvy, DivK, což umožňuje DivL negativně regulovat asymetrickou regulační kinázu buněčného dělení, CckA |
Pseudofosfatáza | Okluze přístupu konvenční fosfatázy k substrátu | EGG-4 / EGG-5 se váže na fosforylovanou aktivační smyčku kinázy, MBK-2 STYX soutěží s DUSP4 o vazbu na ERK1 / 2 |
Alosterická regulace konvenčních fosfatáz | MTMR13 váže a podporuje lipidovou fosfatázovou aktivitu MTMR2 | |
Regulace lokalizace proteinu v buňce | STYX funguje jako jaderná kotva pro ERK1 / 2 | |
Regulace sestavy signalizačního komplexu | STYX váže protein F-box, FBXW7, aby inhiboval jeho nábor do komplexu SCF ubikvitin ligázy | |
Pseudoproteáza | Allosterický regulátor konvenční proteázy | cFLIP váže a inhibuje cysteinovou proteázu, kaspázu-8, k blokování vnější apoptózy |
Regulace lokalizace proteinu v buňce | Savčí proteiny iRhom se vážou a regulují přenos transmembránových proteinů s jedním průchodem na plazmatickou membránu nebo s cestou degradace související s ER | |
Pseudodeubikvitináza (pseudoDUB) | Allosterický regulátor konvenčního DUB | KIAA0157 je zásadní pro sestavení heterotetrameru vyššího řádu s aktivitou DUB, BRCC36 a DUB |
Pseudoligáza (pseudo-ubikvitin E2) | Allosterický regulátor konvenční E2 ligázy | Mms2 je varianta ubikvitinu E2 (UEV), která váže aktivní E2, Ubc13, na přímé ubikvitinové vazby K63 |
Regulace lokalizace proteinu v buňce | Tsg101 je součástí komplexu pro obchodování s ESCRT-I a hraje klíčovou roli ve vazbě genu HIV-1 na roubík a v pučení | |
Pseudoligáza (pseudo-ubikvitin E3) | Možný alosterický regulátor konvenční RBR rodiny E3 ligázy | BRcat reguluje architekturu interdomény v RBR rodiny E3 ubikvitinových ligáz, jako jsou Parkin a Ariadne-1/2 |
Pseudonukleáza | Allosterický regulátor konvenční nukleázy | CPSF-100 je složka komplexu zpracování 3 'konce před mRNA obsahujícího aktivní protějšek CPSF-73 |
PseudoATPase | Allosterický regulátor konvenční ATPázy | EccC zahrnuje dvě pseudoATPázové domény, které regulují N-koncovou konvenční doménu ATPázy |
PseudoGTPáza | Allosterický regulátor konvenční GTPázy | Gnd vázaný Rnd1 nebo Rnd3 / RhoE váže p190RhoGAP k regulaci katalytické aktivity konvenční GTPázy, RhoA |
Lešení pro montáž signalizačních komplexů | MiD51, který je katalyticky mrtvý, ale váže GDP nebo ADP, je součástí komplexu, který rekrutuje Drp1 ke zprostředkování mitochondriálního štěpení. CENP-M nemůže vázat GTP nebo přepínat konformace, ale je nezbytný pro nukleaci malého komplexu GTPasy CENP-I, CENP-H, CENP-K k regulaci sestavy kinetochore | |
Regulace lokalizace proteinu v buňce | Kvasinková lehká střední doména (LIC) je pseudoGTPáza bez vazby nukleotidů, která váže dyneinový motor na náklad. Lidská LIC váže GDP přednostně na GTP, což naznačuje, že nukleotidová vazba by mohla poskytnout stabilitu spíše než základ mechanismu přechodu. | |
Pseudochitináza | Nábor substrátu nebo sekvestrace | YKL-39 váže, ale nezpracovává, chitooligosacharidy prostřednictvím 5 vazebných podřízených webů |
Pseudosialidáza | Lešení pro montáž signalizačních komplexů | Sestava nuklearidů CyRPA komplexu PfRh5 / PfRipr P. falciparum, který váže receptor erytrocytů, basigin a zprostředkovává invazi hostitelských buněk |
Pseudolyáza | Alosterická aktivace konvenčního protějšku enzymu | Heterodimerizace enzymu s S-adenosylmethionin dekarboxylázou (AdoMetDC) aktivuje katalytickou aktivitu 1000krát |
Pseudotransferáza | Alosterická aktivace protějšku buněčných enzymů | Virová GAT rekrutuje buněčný PFAS k deaktivaci RIG-I a proti hostitelské antivirové obraně. Mrtvý paralog T. brucei deoxyhypusinsyntázy (TbDHS), DHSp, se váže a aktivuje DHSc> 1000krát. |
Pseudo-histon acetyl transferáza (pseudoHAT) | Možné lešení pro montáž signalizačních komplexů | Lidské O-GlcNAcase (OGA) postrádají na rozdíl od bakteriálního protějšku katalytické zbytky a vazbu acetyl CoA |
Pseudo-fosfolipáza | Možné lešení pro montáž signalizačních komplexů | Předpokládá se, že proteiny rodiny FAM83 získaly nové funkce přednostně před katalytickou aktivitou předků fosfolipázy D. |
Alosterická inaktivace konvenčního protějšku enzymu | Iniper inhibitor fosfolipázy A2 strukturně připomíná lidský buněčný protein, na který cílí, fosfolipázu A2. | |
Pseudooxidoreduktáza | Alosterická inaktivace konvenčního protějšku enzymu | ALDH2 * 2 maří sestavení aktivního protějšku ALDH2 * 1 do tetrameru. |
Pseudodismutáza | Alosterická aktivace konvenčního protějšku enzymu | Měděný chaperon pro superoxiddismutázu (CCS) váže a aktivuje katalýzu prostřednictvím svého enzymového protějšku, SOD1 |
Pseudo-dihydroorotáza | Regulace skládání nebo složitého sestavování konvenčního enzymu | Pseudomonas pDHO je vyžadován pro skládání katalytické podjednotky aspartát-transkarbamoylázy nebo pro její sestavení do aktivního oligomeru |
Pseudo-RNáza | Usnadnění složité montáže / stability a podpora asociace katalytického paralogu | KREPB4 může působit jako pseudoenzym za vzniku nekatalytické poloviny heterodimeru RNázy III s editační endonukleázou[26] |
Viz také
Reference
- ^ Ribeiro AJ, Das S, Dawson N, Zaru R, Orchard S, Thornton JM, Orengo C, Zeqiraj E, Murphy JM, Eyers PA (srpen 2019). „Vznikající koncepty v klasifikaci, vývoji a signalizaci pseudoenzymů“. Vědecká signalizace. 12 (594): eaat9797. doi:10.1126 / scisignal.aat9797. PMID 31409758.
- ^ Kwon A, Scott S, Taujale R, Yeung W, Kochut KJ, Eyers PA, Kannan N (duben 2019). „Sledování původu a vývoje pseudokináz napříč stromem života“. Vědecká signalizace. 12 (578): eaav3810. doi:10.1126 / scisignal.aav3810. PMC 6997932. PMID 31015289.
- ^ Jeffery CJ (únor 2019). „Zánik katalýzy, ale objevují se nové funkce: pseudoenzymy jako fénixové proteinového světa“. Transakce biochemické společnosti. 47 (1): 371–379. doi:10.1042 / BST20180473. PMID 30710059.
- ^ Jeffery CJ (prosinec 2019). „Multitalentovaní herci uvnitř i vně buňky: nedávné objevy zvyšují počet bílkovin načerno“. Transakce biochemické společnosti. 47 (6): 1941–1948. doi:10.1042 / BST20190798. PMID 31803903.
- ^ Eyers PA, Murphy JM (listopad 2016). „Vyvíjející se svět pseudoenzymů: bílkoviny, předsudky a zombie“. Biologie BMC. 14 (1): 98. doi:10.1186 / s12915-016-0322-x. PMC 5106787. PMID 27835992.
- ^ Walden M, Masandi SK, Pawlowski K, Zeqiraj E (únor 2018). „Pseudo-DUB jako alosterické aktivátory a molekulární lešení proteinových komplexů“ (PDF). Biochem Soc Trans. 46 (2): 453–466. doi:10.1042 / BST20160268. PMID 29472364.
- ^ Walden M, Tian L, Ross RL, Sykora UM, Byrne DP, Hesketh EL, Masandi SK, Cassel J, George R, Ault JR, El Oualid F, Pawłowski K, Salvino JM, Eyers PA, Ranson NA, Del Galdo F, Greenberg RA, Zeqiraj E (květen 2019). „Metabolická kontrola sestavy BRISC – SHMT2 reguluje imunitní signalizaci“ (PDF). Příroda. 570 (7760): 194–199. doi:10.1038 / s41586-019-1232-1. PMID 31142841.
- ^ Todd AE, Orengo CA, Thornton JM (říjen 2002). "Sekvence a strukturní rozdíly mezi enzymy a neenzymovými homology". Struktura. 10 (10): 1435–51. doi:10.1016 / s0969-2126 (02) 00861-4. PMID 12377129.
- ^ Willert EK, Fitzpatrick R, Phillips MA (květen 2007). „Alosterická regulace esenciálního biosyntetického enzymu trypanosomu polyaminu pomocí katalyticky mrtvého homologu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (20): 8275–80. doi:10.1073 / pnas.0701111104. PMC 1895940. PMID 17485680.
- ^ Adrain C, Freeman M (červenec 2012). "Nové životy pro staré: vývoj funkce pseudoenzymu ilustrovaný iRhoms". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 13 (8): 489–98. doi:10.1038 / nrm3392. PMID 22781900.
- ^ Kwon A, Scott S, Taujale R, Yeung W, Kochut KJ, Eyers PA, Kannan N (duben 2019). „Sledování původu a vývoje pseudokináz napříč stromem života“. Vědecká signalizace. 12 (578): eaav3810. doi:10.1126 / scisignal.aav3810. PMC 6997932. PMID 31015289.
- ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (prosinec 2002). "Proteinový kinázový doplněk lidského genomu". Věda. 298 (5600): 1912–34. doi:10.1126 / science.1075762. PMID 12471243.
- ^ Boudeau J, Miranda-Saavedra D, Barton GJ, Alessi DR (září 2006). "Vznikající role pseudokináz". Trendy v buněčné biologii. 16 (9): 443–52. doi:10.1016 / j.tcb.2006.07.003. PMID 16879967.
- ^ Eyers PA, Keeshan K, Kannan N (duben 2017). „Tribbles in the 21st Century: The Evolution Roles of Tribbles Pseudokinases in Biology and Disease“. Trendy v buněčné biologii. 27 (4): 284–298. doi:10.1016 / j.tcb.2016.11.002. PMC 5382568. PMID 27908682.
- ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (září 2014). "Den mrtvých: pseudokinázy a pseudofosfatázy ve fyziologii a nemoci". Trendy v buněčné biologii. 24 (9): 489–505. doi:10.1016 / j.tcb.2014.03.008. PMID 24818526.
- ^ Murphy JM, Czabotar PE, Hildebrand JM, Lucet IS, Zhang JG, Alvarez-Diaz S, Lewis R, Lalaoui N, Metcalf D, Webb AI, Young SN, Varghese LN, Tannahill GM, Hatchell EC, Majewski IJ, Okamoto T, Dobson RC, Hilton DJ, Babon JJ, Nicola NA, Strasser A, Silke J, Alexander WS (září 2013). „Pseudokináza MLKL zprostředkovává nekroptózu prostřednictvím mechanismu molekulárního přepínání“. Imunita. 39 (3): 443–53. doi:10.1016 / j.immuni.2013.06.018. PMID 24012422.
- ^ Wishart MJ, Dixon JE (srpen 1998). „Shromáždění STYX: forma podobná fosfatáze předpovídá funkce pro jedinečné domény interakce proteinů“. Trendy v biochemických vědách. 23 (8): 301–6. doi:10.1016 / s0968-0004 (98) 01241-9. PMID 9757831.
- ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (září 2014). "Den mrtvých: pseudokinázy a pseudofosfatázy ve fyziologii a nemoci". Trendy v buněčné biologii. 24 (9): 489–505. doi:10.1016 / j.tcb.2014.03.008. PMID 24818526.
- ^ Chen MJ, Dixon JE, Manning G (duben 2017). "Genomika a vývoj proteinových fosfatáz". Vědecká signalizace. 10 (474): eaag1796. doi:10.1126 / scisignal.aag1796. PMID 28400531.
- ^ Zeqiraj E, Tian L, Piggott CA, Pillon MC, Duffy NM, Ceccarelli DF, Keszei AF, Lorenzen K, Kurinov I, Orlicky S, Gish GD, Heck AJ, Guarné A, Greenberg RA, Sicheri F (září 2015). „Pro aktivitu DUB a biologickou funkci je vyžadováno shromáždění vyššího řádu BRCC36-KIAA0157“. Molekulární buňka. 59 (6): 970–83. doi:10.1016 / j.molcel.2015.07.028. PMC 4579573. PMID 26344097.
- ^ Strickson S, Emmerich CH, Goh ET, Zhang J, Kelsall IR, Macartney T, Hastie CJ, Knebel A, Peggie M, Marchesi F, Arthur JS, Cohen P (duben 2017). „Role ligáz TRAF6 a Pellino E3 v signalizaci MyD88 a RANKL“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (17): E3481 – E3489. doi:10.1073 / pnas.1702367114. PMC 5410814. PMID 28404732.
- ^ Aggarwal-Howarth S, Scott JD (duben 2017). "Pseudoscaffolds a ukotvení proteinů: rozdíl je v detailech". Transakce biochemické společnosti. 45 (2): 371–379. doi:10.1042 / bst20160329. PMC 5497583. PMID 28408477.
- ^ Foulkes DM, Byrne DP, Bailey FP, Eyers PA (říjen 2015). „Tribbles pseudokinase: new targets for Chemical Biology and Drug Discovery?“. Transakce biochemické společnosti. 43 (5): 1095–103. doi:10.1042 / bst20150109. PMID 26517930.
- ^ Byrne DP, Foulkes DM, Eyers PA (leden 2017). „Pseudokinázy: aktuální informace o jejich funkcích a hodnocení jako nové lékové cíle“. Budoucí léčivá chemie. 9 (2): 245–265. doi:10.4155 / fmc-2016-0207. PMID 28097887.
- ^ Murphy JM, Farhan H, Eyers PA (duben 2017). „Bio-Zombie: vzestup pseudoenzymů v biologii“. Transakce biochemické společnosti. 45 (2): 537–544. doi:10.1042 / bst20160400. PMID 28408493.
- ^ McDermott SM, Stuart K (listopad 2017). „Základní funkce KREPB4 jsou vývojově odlišné a jsou vyžadovány pro asociaci endonukleázy s editosomy“. RNA. 23 (11): 1672–1684. doi:10.1261 / rna.062786.117. PMC 5648035. PMID 28802260.
externí odkazy
- „Patrick Eyers - University of Liverpool“. Liverpool.ac.uk. Citováno 2017-01-16.