Prosaposin - Prosaposin
Prosaposin, také známý jako PSAP, je protein který je u lidí kódován PSAP gen.[5]
To je velmi konzervativní glykoprotein je předchůdcem 4 produktů štěpení: saposiny A, B, C a D. Saposin je zkratka pro Sphingolipid Activator PrÓ[S] teVs.[6] Každá doména prekurzorového proteinu je přibližně 80 aminokyselinových zbytků dlouhá s téměř identickým umístěním cysteinových zbytků a glykosylačních míst. Saposiny A-D se lokalizují primárně do lysozomální oddělení, kde usnadňují katabolismus glykosfingolipidy s krátkým oligosacharid skupiny. Prekurzorový protein existuje jak jako sekreční protein, tak jako integrální membránový protein a existuje neurotrofní činnosti.[5]
Saposiny A – D jsou vyžadovány pro hydrolýzu určitých sfingolipidů specifickými lysozomálními hydrolázami.[7]
Členové rodiny
- Saposin A byl identifikován jako N-terminální doména v cDNA prosaposinu před jeho izolací. Je známo, že stimuluje enzymatickou hydrolýzu 4-methlyumbelliferyl-β-glukosidu, glukocerebrosidu a galaktocerebrosidu.[8]
- Saposin B. byl objeven jako první a bylo zjištěno, že je vyžadován jako tepelně stabilní faktor pro hydrolýzu sulfatidů arylsulfatázou A. Je znám pod mnoha různými názvy, jako je sfingolipidový aktivátor protein-1 (SAP-1), sulfatidový aktivátor protein, GM1 gangliosideový aktivátor, dispersin a nespecifický.[9] Bylo pozorováno, že tento konkrétní saposin aktivuje mnoho enzymů interakcí se substráty, nikoli s enzymy samotnými.
- Saposin C. byl druhým objeveným saposinem a stimuluje hydrolýzu glykocerebrosidu glykosylceramidázou a galaktocerebrosidu galaktosylceramidázou.
- Saposin D není v tuto chvíli dobře známo kvůli nedostatečnému vyšetřování. Bylo předpovězeno ze sekvence cDNA prosaposinu, jako je saposin A. Enzymatická stimulace je pro tento konkrétní glykoprotein velmi specifická a není zcela pochopena.[7]
- GM2A (GM2 gangliozidový aktivátor) byl považován za člena rodiny SAP a byl nazýván SAP-3 (sfingolipidový aktivátorový protein 3)[10]
- Krystalové struktury lidských saposinů A-D
Struktura
Každý saposin obsahuje asi 80 aminokyselinových zbytků a má šest stejně umístěných cysteinů, dva proliny a glykosylační místo (dva v saposinu A, jeden v saposinech B, C a D).[7] Protože saposiny mají extrémní tepelnou stabilitu, nadbytek disulfidových vazeb a odolnost vůči většině proteáz, předpokládá se, že jsou extrémně kompaktní a pevně disulfidově vázané molekuly. Každý saposin má a-helikální strukturu, která je považována za důležitou pro stimulaci, protože tato struktura je maximální při pH 4,5; což je optimální pro mnoho lysozomálních hydroláz.[7] Tato šroubovicová struktura je vidět u všech (zejména u první oblasti), ale předpokládá se, že saposin má konfiguraci p-listu díky svým prvním 24 aminokyselinám N-konce.[9]
Funkce
Pravděpodobně působí tak, že izolují lipidový substrát z okolí membrány, čímž je přístupnější pro rozpustné látky degradační enzymy. který obsahuje čtyři Saposin-B domény, čímž se získají aktivní saposiny po proteolytickém štěpení, a dva Domény saposinu-A které jsou odstraněny při aktivační reakci. Domény saposinu-B se vyskytují také v jiných proteinech, z nichž mnohé jsou aktivní při lýze membrán.[14][15]
Klinický význam
Mutace v tomto genu byly spojeny s Gaucherova choroba, Tay – Sachsova choroba, a metachromatická leukodystrofie.[6]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197746 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000004207 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: PSAP prosaposin (varianta Gaucherova choroba a varianta metachromatická leukodystrofie)“.
- ^ A b Morimoto S, Yamamoto Y, O'Brien JS, Kishimoto Y (květen 1990). "Distribuce saposinových proteinů (proteiny sfingolipidových aktivátorů) při skladování lysozomů a dalších nemocí". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (9): 3493–7. doi:10.1073 / pnas.87.9.3493. PMC 53927. PMID 2110365.
- ^ A b C d Kishimoto Y, Hiraiwa M, O'Brien JS (září 1992). „Saposiny: struktura, funkce, distribuce a molekulární genetika“. J. Lipid Res. 33 (9): 1255–67. PMID 1402395.
- ^ Morimoto S, Martin BM, Yamamoto Y, Kretz KA, O'Brien JS, Kishimoto Y (květen 1989). "Saposin A: druhý protein aktivující cerebrosidázu". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86 (9): 3389–93. doi:10.1073 / pnas.86.9.3389. PMC 287138. PMID 2717620.
- ^ A b O'Brien JS, Kishimoto Y (březen 1991). „Proteiny saposinu: struktura, funkce a role při poruchách ukládání lidských lysozomů“. FASEB J.. 5 (3): 301–8. doi:10.1096 / fasebj.5.3.2001789. PMID 2001789. S2CID 40251569.
- ^ Výbor pro genovou nomenklaturu HUGO, „GM2A“, HGNC databáze, vyvoláno 2016-03-13.
- ^ Ahn VE, Leyko P, Alattia JR, Chen L, Privé GG (srpen 2006). "Krystalové struktury saposinů A a C". Protein Sci. 15 (8): 1849–57. doi:10.1110 / ps.062256606. PMC 2242594. PMID 16823039.
- ^ Ahn VE, Faull KF, Whitelegge JP, Fluharty AL, Privé GG (leden 2003). „Krystalová struktura saposinu B odhaluje dimerní obal pro lipidovou vazbu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (1): 38–43. doi:10.1073 / pnas.0136947100. PMC 140876. PMID 12518053.
- ^ A b Rossmann M, Schultz-Heienbrok R, Behlke J, Remmel N, Alings C, Sandhoff K, Saenger W, Maier T (květen 2008). "Krystalové struktury lidských saposinů C a D: důsledky pro rozpoznávání lipidů a membránové interakce". Struktura. 16 (5): 809–17. doi:10.1016 / j.str.2008.02.016. PMID 18462685.
- ^ Ponting CP (1994). „Acidová sfingomyelináza má doménu homologní s jejími aktivačními proteiny: saposiny B a D“. Protein Sci. 3 (2): 359–361. doi:10.1002 / pro.5560030219. PMC 2142785. PMID 8003971.
- ^ Hofmann K, Tschopp J (1996). „Cytotoxické T buňky: více zbraní pro nové cíle?“. Trends Microbiol. 4 (3): 91–94. doi:10.1016 / 0966-842X (96) 81522-8. PMID 8868085.
Další čtení
- Gieselmann V, Zlotogora J, Harris A a kol. (1995). "Molekulární genetika metachromatické leukodystrofie". Hučení. Mutat. 4 (4): 233–42. doi:10,1002 / humu.1380040402. PMID 7866401. S2CID 23519007.
- Schnabel D, Schröder M, Fürst W a kol. (1992). „Současný nedostatek sfingolipidových aktivátorových proteinů 1 a 2 je způsoben mutací v iniciačním kodonu jejich společného genu“. J. Biol. Chem. 267 (5): 3312–5. PMID 1371116.
- Hiraiwa M, Soeda S, Kishimoto Y, O'Brien JS (1993). "Vazba a transport gangliosidů prosaposinem". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89 (23): 11254–8. doi:10.1073 / pnas.89.23.11254. PMC 50528. PMID 1454804.
- Rorman EG, Scheinker V, Grabowski GA (1992). "Struktura a vývoj lidského chromozomálního genu pro prosaposin". Genomika. 13 (2): 312–8. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90247-P. PMID 1612590.
- Kondoh K, Hineno T, Sano A, Kakimoto Y (1992). "Izolace a charakterizace prosaposinu z mateřského mléka". Biochem. Biophys. Res. Commun. 181 (1): 286–92. doi:10.1016 / S0006-291X (05) 81415-9. PMID 1958198.
- Holtschmidt H, Sandhoff K, Fürst W a kol. (1991). "Organizace genu pro lidský protein aktivátoru cerebroside sulfátu". FEBS Lett. 280 (2): 267–70. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80308-P. PMID 2013321. S2CID 38952277.
- Holtschmidt H, Sandhoff K, Kwon HY a kol. (1991). "Sulfatidový aktivátorový protein. Alternativní sestřih, který generuje tři mRNA a nově nalezenou mutaci zodpovědnou za klinické onemocnění". J. Biol. Chem. 266 (12): 7556–60. PMID 2019586.
- Hineno T, Sano A, Kondoh K a kol. (1991). "Sekrece prekurzoru aktivátoru sfingolipidhydrolázy, prosaposin". Biochem. Biophys. Res. Commun. 176 (2): 668–74. doi:10.1016 / S0006-291X (05) 80236-0. PMID 2025281.
- Schnabel D, Schröder M, Sandhoff K (1991). "Mutace v sfingolipidovém aktivátorovém proteinu 2 u pacienta s variantou Gaucherovy choroby". FEBS Lett. 284 (1): 57–9. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80760-Z. PMID 2060627. S2CID 42681055.
- Zhang XL, Rafi MA, DeGala G, Wenger DA (1991). „Mechanismus inzerce 33 nukleotidů do mRNA způsobující metachromatickou leukodystrofii s nedostatkem sfingolipidového aktivátoru (SAP-1).“ Hučení. Genet. 87 (2): 211–5. doi:10.1007 / BF00204185. PMID 2066109. S2CID 23791396.
- Fürst W, Schubert J, Machleidt W a kol. (1990). "Kompletní aminokyselinové sekvence lidského gangliozidového aktivačního proteinu GM2 a cerebrosid sulfátového aktivačního proteinu". Eur. J. Biochem. 192 (3): 709–14. doi:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb19280.x. PMID 2209618.
- Rafi MA, Zhang XL, DeGala G, Wenger DA (1990). „Detekce bodové mutace v mRNA proteinu-1 sfingolipidového aktivátoru u pacientů s variantní formou metachromatické leukodystrofie“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 166 (2): 1017–23. doi:10.1016 / 0006-291X (90) 90912-7. PMID 2302219.
- Kretz KA, Carson GS, Morimoto S a kol. (1990). „Charakterizace mutace v rodině s nedostatkem saposinu B: porucha místa glykosylace“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (7): 2541–4. doi:10.1073 / pnas.87.7.2541. PMC 53725. PMID 2320574.
- Nakano T, Sandhoff K, Stümper J a kol. (1989). „Struktura cDNA plné délky kódující sulfatidový aktivátor, Co-beta-glukosidázu a dva další homologní proteiny: dvě alternativní formy sulfatidového aktivátoru“. J. Biochem. 105 (2): 152–4. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122629. PMID 2498298.
- Rorman EG, Grabowski GA (1990). „Molekulární klonování cDNA lidské co-beta-glukosidázy: důkaz, že čtyři proteiny aktivátoru sfingolipidhydrolázy jsou kódovány jedinými geny u lidí a potkanů.“ Genomika. 5 (3): 486–92. doi:10.1016/0888-7543(89)90014-1. PMID 2515150.
- Morimoto S, Martin BM, Yamamoto Y a kol. (1989). "Saposin A: druhý protein aktivující cerebrosidázu". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86 (9): 3389–93. doi:10.1073 / pnas.86.9.3389. PMC 287138. PMID 2717620.
- Dewji NN, Wenger DA, O'Brien JS (1988). "Nukleotidová sekvence klonované cDNA pro prekurzor lidského proteinu 1 sfingolipidového aktivátoru 1". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 (23): 8652–6. doi:10.1073 / pnas.84.23.8652. PMC 299604. PMID 2825202.
- O'Brien JS, Kretz KA, Dewji N a kol. (1988). "Kódování dvou sfingolipidových aktivátorových proteinů (SAP-1 a SAP-2) stejným genetickým lokusem". Věda. 241 (4869): 1098–101. doi:10.1126 / science.2842863. PMID 2842863.
- Morimoto S, Martin BM, Kishimoto Y, O'Brien JS (1988). „Saposin D: sfingomyelinázový aktivátor“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 156 (1): 403–10. doi:10.1016 / S0006-291X (88) 80855-6. PMID 2845979.
- Dewji N, Wenger D, Fujibayashi S a kol. (1986). "Molekulární klonování sfingolipidového aktivátoru protein-1 (SAP-1), sulfatid sulfatázového aktivátoru". Biochem. Biophys. Res. Commun. 134 (2): 989–94. doi:10.1016 / S0006-291X (86) 80518-6. PMID 2868718.
externí odkazy
- Saposiny v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)