Nosiheptid - Nosiheptide

Nosiheptid
Nosiheptide.jpg
Jména
Název IUPAC
N- (3-amino-3-oxoprop-l-en-2-yl) -2 - [(21Z) -21-ethyliden-9,30-dihydroxy-18- (l-hydroxyethyl) -40-methyl-16 , 19,26,31,42,46-hexaoxo-32-oxa-3,13,23,43,49-pentathia-7,17,20,27,45,51,52,53,54,55-dekazanonacyklo [26.16.6.12,5.112,15.122,25.138,41.147,50.06,11.034,39] pentapentaconta-2 (55), 4,6,8,10,12 (54), 14,22 (53), 24,34 (39), 35,37,40,47,50-pentadecaen-8-yl ] -1,3-thiazol-4-karboxamid
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.054.654 Upravte to na Wikidata
Číslo ES
  • 260-138-4
UNII
Vlastnosti
C51H43N13Ó12S6
Molární hmotnost1222.34 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Nosiheptid je thiopeptid antibiotikum produkované bakterií Streptomycesatusosus.[1][2][3]

Chemická klasifikace

Nosiheptid je spolu s několika dalšími klasifikován jako thiopeptid řady e charakterizovaný šestičlenným dusíkem obsahujícím heterocyklus v 2,3,5,6 substituovaném módě centrální k násobku azoly (nebo azoliny) a dehydroaminokyseliny spolu s makrocyklickým jádrem. Nosiheptid je vyroben výhradně z proteinogenní aminokyseliny a má ribozomální původu, což z něj činí člena ribosomálně syntetizovaný a posttranslačně modifikovaný peptid rodina přírodních produktů.[1][2][4][5] Thiopeptidy, jako je nosiheptid, mají silnou aktivitu proti různým bakteriím patogeny, především gram pozitivní, počítaje v to methicilin rezistentní Staphylococcus aureus, na penicilin rezistentní Streptococcus pneumoniae a enterokoky rezistentní na vankomycin.[2][6]

Složení

Nosiheptid se skládá z 5 thiazol kruhy, centrální tetrasubstituovaný pyridinový zbytek a bicyklický makrocyklus, který obsahuje modifikovanou aminokyselinu (z tryptofan ) mimo počáteční peptid přeložený z genu, který jej kóduje.[1][2][3][4][5][7] Používá se jako přísada do krmiva pro růst drůbeže a prasat na podporu růstu a celkového zdraví, přestože nebyl použit v humánních léčivech kvůli nízké rozpustnosti ve vodě a špatné resorpci z gastrointestinální trakt.[3][5] Nosiheptid a další thiopeptidy mechanismus účinku pramení z těsné vazby na 50S ribozomální podjednotku a inhibice aktivity elongačních faktorů, prevence protein syntéza.[3][8]

Biosyntéza

Nosiheptidový prekurzorový peptid zahrnující 37 aminokyselinový vedoucí peptid a 13 aminokyselinový strukturní peptid (zobrazeno).

Ukázalo se, že všechny části peptidylového řetězce nosiheptidu pocházejí výhradně z proteinogenních aminokyselin. Strukturální motivy zahrnují dehydroaminokyseliny z serin nebo threonin zbytky podstupující anti odstranění vody, thiazoly z cystein zbytky s cyklodehydratací následovanou deoxygenací a centrální hydroxypyridin produkovaný cyklizací mezi dvěma dehydroalaninovými kyselinami se zabudováním sousední karbonylové skupiny.[2]

Tvorba thiazolu.

Biosyntéza nosiheptidu začíná translací 50 aminokyselinového prekurzorového peptidu sestávajícího z vedoucího peptidu o délce 37 aminokyselin fúzovaného se strukturním peptidem o 13 aminokyselinách (SCTTCECCCSCSS), který odpovídá nosiheptidové kostře kromě C-koncového serinového zbytku, který je částečně štěpen v zrání konečného produktu.[2][4][7] Dále dochází k cyklizaci mezi 5 cysteinovými zbytky ve strukturní sekvenci a předchozí karbonylovou skupinou na sousední aminokyselině za vzniku thiazolových kruhů po oxidaci.[4][6] Několik aminokyselinových zbytků poté podléhá eliminaci vody za vzniku dehydroaminokyselin a první makrocyklus je konstruován cyklizací dvou z těchto zbytků dehydroaminokyselin. Tato cyklizace zahrnuje a Typ Diels-Alder reakce, dehydratace a eliminace vedoucího peptidu.[1][4] Část indolové kyseliny modifikovaná z L-tryptofanu se poté liguje k nemodifikovanému cysteinovému zbytku pomocí a thioester vazba. Po methylaci a oxidaci indolu se vytvoří druhý makrocykl reakcí indolové hydroxylové skupiny s volnou karboxylovou skupinou blízkého glutamát zbytek. Nyní kondenzovaný bicyklický peptid prochází několika oxidacemi a částečným štěpením C-terminál dehydroalaninový zbytek za vzniku zralého nosiheptidu.[2][9]

Aminokyselinová dehydratace zbytků v nosiheptidu
Cyklizace a aromatizace meziproduktu nosiheptidu meziprodukty-olše

The překlad a modifikace prekurzorového peptidu je prováděna několika enzymy zakódováno v lokalizovaném gen shluk obsahující 14 strukturních genů a 1 regulační gen.[2] Jeden z těchto genů kóduje peptid a ostatní jsou zodpovědné za posttranslační modifikace.

Celková syntéza

První úplná syntéza byla publikována Arndtem et al. v roce 2016.[10] Toho bylo dosaženo sestavením plně funkcionalizovaného lineárního prekurzoru následovaného následnými makrocyklizacemi. Klíčovými vlastnostmi jsou kritická makrothiolaktonizace a strategie mírné deprotekce jádra 3-hydroxypyridinu. Přírodní produkt byl identický s izolovaným autentickým materiálem, pokud jde o spektrální data a antibiotickou aktivitu.[10]

Reference

  1. ^ A b C d Bagley; et al. (2005). "Thiopeptidová antibiotika". Chem. Rev. 105 (2): 685–714. doi:10.1021 / cr0300441. PMID  15700961.
  2. ^ A b C d E F G h Yu; et al. (2009). „Biosyntéza nosiheptidu s jedinečnou tvorbou indolového postranního prstence na charakteristické thiopeptidové kostře“. ACS Chemická biologie. 4 (10): 855–864. doi:10.1021 / cb900133x. PMC  2763056. PMID  19678698.
  3. ^ A b C d Mocek; et al. (1993). "Biosyntéza modifikovaného peptidového antibiotika nosiheptidu v Streptomycesatusosus". Journal of the American Chemical Society. 115 (17): 7558–7568. doi:10.1021 / ja00070a001.
  4. ^ A b C d E Wang, S .; Zhou, S .; Liu, W. (2013). „Příležitosti a výzvy současných výzkumů biosyntetické logiky nosioheptidových thiopeptidových antibiotik“. Aktuální názor na chemickou biologii. 17 (4): 626–634. doi:10.1016 / j.cbpa.2013.06.021. PMID  23838388.
  5. ^ A b C Benazet, F .; et al. (1980). „Nosiheptid, peptidové antibiotikum obsahující síru izolované ze Streptomyces actuosus 40037“. Experientia. 36 (4): 414–416. doi:10.1007 / bf01975121. PMID  7379912.
  6. ^ A b Paul M. Dewick, Léčivé přírodní produkty: Biosyntetický přístup, 3. vydání., 2009, John Wiley & Sons, str. 86 a 443
  7. ^ A b Guo; et al. (2014). „Pohled na biosyntézu bicyklických thiopeptidů těží z vývoje jednotného přístupu pro molekulární inženýrství a zlepšení výroby.“ Chemická věda. 5: 240–246. doi:10.1039 / c3sc52015c.
  8. ^ Cundliffe, E .; Thompson, J. (1981). „Způsob působení nosiheptidu (multhiomycin) a mechanismus rezistence ve výrobním organismu“. J. Gen. Microbiol. 126 (1): 185–192. doi:10.1099/00221287-126-1-185. PMID  7038038.
  9. ^ Yu; et al. (2010). „NosA katalyzující tvorbu amidu na karboxylovém konci v maturaci nosiheptidů prostřednictvím emailové dealkylace na serinově rozšířeném prekurzorovém peptidu“. Journal of the American Chemical Society. 132 (46): 16324–16326. doi:10.1021 / ja106571g. PMC  2990472. PMID  21047073.
  10. ^ A b Wojtas, K. Philip; Riedrich, Matthias; Lu, Jin-Yong; Winter, Philipp; Winkler, Thomas; Walter, Sophia; Arndt, Hans-Dieter (01.06.2016). "Celková syntéza nosiheptidu". Angewandte Chemie International Edition. 55 (33): 9772–9776. doi:10,1002 / anie.201603140. ISSN  1521-3773. PMID  27345011.