Nedostatek NGLY1 - NGLY1 deficiency

Nedostatek NGLY1
Ostatní jménaVrozená porucha deglykosylace NGLY1
Protein NGLY1 PDB 2ccq.png
N-glykanáza 1, ovlivněný protein
SpecialitaLékařská genetika

Nedostatek NGLY1 je velmi vzácný genetická porucha způsobený biallelic patogenní varianty v NGLY1. Je to autosomálně recesivní porucha. Chyby v deglykosylace jsou zodpovědní za příznaky tohoto stavu.[1] Klinicky nejvíce postižené osoby vykazují vývojové zpoždění, nedostatek slz, zvýšené jaterní transaminázy a pohybová porucha.[2] Nedostatek NGLY1 je obtížné diagnostikovat a většina jedinců byla identifikována exome sekvenování.

Nedostatek NGLY1 způsobuje dysfunkci v endoplazmatické retikulum - asociovaná degradační cesta. NGLY1 kóduje enzym, N-glykanáza 1, který štěpí N-glykany. Bez N-glykanázy nelze degradovat N-glykosylované proteiny, které jsou špatně složeny v endoplazmatickém retikulu, a tak se hromadí v cytoplazma buněk.[3][4]

Příznaky a symptomy

U většiny pacientů byly identifikovány čtyři běžné nálezy: vývojové zpoždění nebo mentální postižení různého stupně, nedostatek nebo výrazně snížené slzy, zvýšené jaterní transaminázy a komplexní pohybová porucha. Zvýšené jaterní enzymy často v dětství odezní. Kromě toho přibližně 50% pacientů s nedostatkem NGLY1 má záchvaty, které se mohou lišit v obtížnosti kontroly. Mezi další příznaky, které byly hlášeny u postižených jedinců, patří spánková apnoe, zácpa, skolióza, orální motorické vady, sluchová neuropatie a periferní neuropatie.[2]

Diagnóza

Na základě klinických nálezů lze předpokládat nedostatek NGLY1, avšak potvrzení diagnózy vyžaduje identifikaci bialelických patogenních variant u NGLY1. Tradiční screeningové testy používané pro vrozené poruchy glykosylace, včetně deficitu sacharidů transferin nejsou diagnostické u nedostatku NGLY1. K dnešnímu dni byly všechny varianty identifikované jako příčiny nedostatku NGLY1 spíše variantami sekvencí než variantami počtu kopií. Toto spektrum se může změnit, jakmile budou identifikovány další případy.[2] Běžná nesmyslná varianta (c.1201A> T (p.Arg401Ter)) představuje přibližně třetinu identifikovaných patogenních variant a je spojena se závažnějším klinickým průběhem.[2]

Léčba

Neexistuje lék na nedostatek NGLY1.[5] Podpůrná péče je indikována u každého pacienta na základě jeho konkrétních příznaků a může zahrnovat oční kapky pro zvládnutí alacrima, farmaceutická léčba záchvatů, krmení a fyzikální terapie.[2] Většina potenciálních možností léčby nedostatku NGLY1 je v preklinických stadiích. Patří mezi ně enzymová substituční terapie i inhibitory ENGázy.[2] Probíhá rovněž snaha o nalezení malomolekulárních stabilizátorů mutantních variant proteinů NGLY1 jako potenciálního prostředku k překonání nedostatku N-glykanázy.[6]

Epidemiologie

V lékařské literatuře bylo popsáno osmnáct pacientů s potvrzeným nedostatkem NGLY1.[2] Databáze pacientů spravované prostřednictvím podpůrných skupin specifických pro onemocnění uváděly 46 pacientů.[2][7] V současné době je většina osob s nedostatkem NGLY1 severoevropského původu, což však pravděpodobně odráží zkreslení stanovení v těchto raných stadiích poruchy. Byly identifikovány postižené osoby afrického a hispánského původu.[2]

Dějiny

První případy nedostatku NGLY1 byly popsány v roce 2012.[1] Nedostatku NGLY1 se i přes jeho vzácnost dostalo velké pozornosti, protože byly postiženy děti dvou rodin důvtipných.[8] Wilseysovi, potomci Dede Wilsey, založili nadaci Grace Science Foundation na počest jejich dcery, zatímco Matt Might a jeho manželka založili Bertrand Might Research Fund. Tyto nadace přispěly miliony dolarů na výzkumné úsilí.[8][9]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): KONGENITÁLNÍ PORUCHA DEGLYKOSYLACE; CDDG - 615273
  2. ^ A b C d E F G h i Lam C, Wolfe L, Need A, Shashi V, Enns G (únor 2018). „Vrozená porucha deglykosylace související s NGLY1“. Adam Adam, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, Lam C, Wolfe L, Need A, Shashi V, Enns G (eds.). GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID  29419975.
  3. ^ Freeze HH (březen 2013). „Porozumění poruchám lidské glykosylace: biochemie vede náboj“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (10): 6936–45. doi:10.1074 / jbc.R112.429274. PMC  3591604. PMID  23329837.
  4. ^ Enns GM, Shashi V, Bainbridge M, Gambello MJ, Zahir FR, Bast T a kol. (Říjen 2014). „Mutace v NGLY1 způsobují dědičnou poruchu degradační dráhy spojené s endoplazmatickým retikulem“. Genetika v medicíně. 16 (10): 751–8. doi:10.1038 / gim.2014.22. PMC  4243708. PMID  24651605.
  5. ^ „About NGLY1“. NGLY1.org.
  6. ^ Srinivasan B, Zhou H, Mitra S, Skolnick J (říjen 2016). „Nová malá molekula vázající lidskou N-glykanázu 1, klíčový hráč v cestě degradace spojené s endoplazmatickým retikulem“. Bioorganická a léčivá chemie. 24 (19): 4750–4758. doi:10.1016 / j.bmc.2016.08.019. PMC  5015769. PMID  27567076.
  7. ^ "NGLY1 gen". Genetická domácí reference.
  8. ^ A b Mnookin S (14. července 2014). "Jediný svého druhu". Newyorčan.
  9. ^ „Naše práce - Grace Science Foundation“. Grace Science Foundation.

externí odkazy

  • NGLY1 Foundation - Odstranit problémy spojené s nedostatkem N-glykanázy prostřednictvím výzkumu, povědomí a podpory.
Klasifikace
Externí zdroje