NAA15 - NAA15

NAA15
Naa15structure.png
Identifikátory
AliasyNAA15, Ga19, NARG1, NAT1P, NATH, TBDN, TBDN100, N (alfa) -acetyltransferáza 15, pomocná podjednotka NatA, MRD50, N-alfa-acetyltransferáza 15, pomocná podjednotka NatA
Externí IDOMIM: 608000 MGI: 1922088 HomoloGene: 14211 Genové karty: NAA15
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for NAA15
Genomic location for NAA15
Kapela4q31.1Start139,301,505 bp[1]
Konec139,420,033 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NARG1 219158 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

80155

74838

Ensembl

ENSG00000164134

ENSMUSG00000063273

UniProt

Q9BXJ9

Q80UM3

RefSeq (mRNA)

NM_057175

NM_053089

RefSeq (protein)

NP_476516

n / a

Místo (UCSC)Chr 4: 139,3 - 139,42 MbChr 3: 51,42 - 51,48 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

N-alfa-acetyltransferáza 15, pomocná podjednotka NatA také známý jako antigen rakoviny žaludku Ga19 (GA19), Protein regulovaný NMDA receptorem 1 (NARG1) a Tbdn100 je protein že u lidí je kódován NAA15 gen.[5] NARG1 je pomocná podjednotka NatA (Nα-acetyltransferáza A ) komplexní. Tento komplex NatA lze spojit s ribozom a katalyzuje přenos acetylová skupina do Nα-terminální aminoskupina proteinů, které se objevují z výstupního tunelu.

Gen a přepisy

Lidská NAA15 se nachází na chromozomu 4q31.1 a obsahuje 23 exony. Zpočátku byly identifikovány 2 druhy mRNA o velikosti 4,6 a 5,8 kb, oba nesoucí stejné otevřený čtecí rámec kódující putativní protein o 866 aminokyselinách (~ 105 kDa) proteinu, který lze detekovat ve většině lidských tkání dospělých.[5] Podle RefSeq / NCBI existuje pouze jedna varianta transkriptu člověka, i když další 2 izoformy jsou předpovídány.[6] Kromě plné délky Naa15, an N-terminálně zkrácená varianta Naa15 (pojmenovaná tubedown-1), Naa15273-865 bylo popsáno; u myší je však široce exprimován pouze Naa15 v plné délce, zatímco menší přepisy se zdají vizualizovány pouze v srdci a varlatech.[7][8]

Kromě toho byla identifikována duplikace genu NAA15, NAA16, a kódovaný protein sdílí 70% sekvenční identitu s hNaa15 a je exprimován v různých lidských buněčných liniích, ale je obecně méně hojný ve srovnání s hNaa15.[9] Zatím jsou validovány tři izoformy Naa16 (NCBI RefSeq). Myší NAA15 se nachází na chromozomu 2 D a obsahuje 20 exonů, zatímco myší NAA16 se nachází na chromozomu 14 D3 a skládá se z 21 exonů.

V zásadě se NatA může sestavit ze všech izoforem Naa10 a Naa15 u lidí a myší a vytvořit tak složitější a pružnější systém pro acetylaci na N-konci ve srovnání s nižšími eukaryoty.[9][10][11]

Struktura

Rentgenová krystalová struktura komplexu holo-NatA (Naa10 / Naa15) ze S. pombe odhalila, že Naa15 se skládá ze 13 konzervovaných spirálových svazků tetratrikopeptid opakovat (TPR) motivy a přijímá prstencovou topologii, která obklopuje katalytickou podjednotku NatA, Naa10.[12] Tato interakce vyvolává konformační změny v katalytickém centru Naa10, což umožňuje acetylaci běžných substrátů NatA.[12] Krystalová struktura lidské NatA vázaná na protein HYPK byla také vyřešena.[13]

Protože motivy TPR zprostředkovávají interakce protein-protein, bylo postulováno, že tato doména může usnadňovat interakci s dalšími partnery vázajícími se na NatA, jako je ribozom a Naa50 / NatE.[12]Naa15 obsahuje domnělý NLS mezi zbytky 612-628 (KKNAEKEKQQRNQKKKK); analýza jaderné lokalizace Naa15 však odhalila diskrektivní výsledky.[8][14]

Funkce

Naa15 spolu se svou katalytickou podjednotkou Naa10 tvoří evolučně konzervovanou NatA (Nα-acetyltransferáza A) komplex, který acetyluje a-aminoskupinu prvního aminokyselinového zbytku proteinů počínaje malými postranními řetězci, jako je serin, glycin, alanin, threonin a cystein, poté, co byl iniciátor methionin odštěpen methioninaminopeptidázami.[14][15][16][17][18][19][20]

Jak Naa15, tak Naa16 interagují s ribozomem v kvasinkách (prostřednictvím ribozomálních proteinů, uL23 a uL29), lidí a potkanů, čímž spojují NatA / Naa10 s ribozomem a usnadňují ko-translační acetylaci rodících se polypeptidových řetězců, jakmile se vynoří z výstupu tunel.[9][21][22][23][24][25] Dále může Naa15 působit jako lešení pro další faktory, včetně chaperonu jako je protein HYPK (Huntingtin Interacting Protein K) a Naa50, katalytická podjednotka acetyltransferázy NatE[22][23][26][27]v S. cerevisiae, Knockoutované buňky NAA15Δ a NAA10A vykazují stejný fenotyp a biochemické údaje naznačují, že nekomplexovaný Naa15 je nestabilní a degraduje se.[12][28][29][30] Proto byla funkce Naa15 úzce spojena s aktivitou acetyltransferázy Naa10 jako součásti komplexu NatA.

NatA může také regulovat překládací skládání proteinu a cílení proteinu na endoplazmatické retikulum, možná prostřednictvím kompetice se SRP a NAC o stejná ribozomální vazebná místa nebo prostřednictvím dosud neznámé interference s jinými faktory biogeneze proteinů asociovaných s ribozomy, jako jsou MetAPs, chaperony Hsp70 /Hsp40, SRP a NAC, které působí na nově syntetizované proteiny, jakmile se objeví z výstupního tunelu ribozomu.[21][24][31][32][33][34][35] Přesný mechanismus takového jednání je však nejasný. Kromě toho byl Naa15 spojen s mnoha buněčnými procesy, včetně udržování zdravé sítnice,[36][37][38] propustnost endoteliálních buněk,[38] progrese nádoru,[5][39] generace a diferenciace neuronů[15][40][41] apoptóza[9][42] a transkripční regulace;[8] není však dobře pochopeno, zda se jedná o funkce Naa15 nezávislé nebo nezávislé na NatA.

Choroba

Byly hlášeny dvě škodlivé de novo NAA15 mutace sekvenováním exome v trojicích rodičů a potomků s vrozené srdeční onemocnění.[43] Pacient 1 obsahuje mutaci posunu snímků (str. Lys335fs) a zobrazuje se heterotaxie (dextrokardie celkem anomální plicní žilní návrat, levá horní dutá žíla, hypoplastická TV, dvojitá vývodová pravá komora, hypoplastická RV, D-transpozice velkých tepen, plicní stenóza) a hydronefróza, asplenia, malrotace a abnormální neuro-vývoj, druhý pacient má nesmyslnou mutaci (p.S761X) a zobrazuje vrozené vady (Fallotova tetralogie, jediná levá koronární tepna).

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164134 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000063273 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Fluge Ø, Bruland O, Akslen LA, Varhaug JE, Lillehaug JR (2002). „NATH, nový gen nadměrně exprimovaný v papilárních karcinomech štítné žlázy“. Onkogen. 21 (33): 5056–68. doi:10.1038 / sj.onc.1205687. PMID  12140756.
  6. ^ Pruitt KD, Tatusova T, Maglott DR (leden 2007). „NCBI referenční sekvence (RefSeq): upravená neredundantní databáze sekvencí genomů, transkriptů a proteinů“. Výzkum nukleových kyselin. 35 (Problém s databází): D61–5. doi:10.1093 / nar / gkl842. PMC  1716718. PMID  17130148.
  7. ^ Gendron RL, Adams LC, Paradis H (červen 2000). „Tubedown-1, nová acetyltransferáza spojená s vývojem krevních cév“. Dynamika vývoje. 218 (2): 300–15. doi:10.1002 / (sici) 1097-0177 (200006) 218: 2 <300 :: aid-dvdy5> 3.0.co; 2-k. PMID  10842358.
  8. ^ A b C Willis DM, Loewy AP, Charlton-Kachigian N, Shao JS, Ornitz DM, Towler DA (4. října 2002). „Regulace exprese genu pro osteokalcin novým komplexem transkripčních faktorů Ku antigenu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (40): 37280–91. doi:10.1074 / jbc.m206482200. PMID  12145306.
  9. ^ A b C d Arnesen T, Gromyko D, Kagabo D, Betts MJ, Starheim KK, Varhaug JE, Anderson D, Lillehaug JR (2009). „Nový lidský komplex NatA Nalpha-terminální acetyltransferáza: hNaa16p-hNaa10p (hNat2-hArd1)“. BMC biochemie. 10: 15. doi:10.1186/1471-2091-10-15. PMC  2695478. PMID  19480662.
  10. ^ Arnesen T, Betts MJ, Pendino F, Liberles DA, Anderson D, Caro J, Kong X, Varhaug JE, Lillehaug JR (25. dubna 2006). "Charakterizace hARD2, duplikátu zpracovaného genu hARD1, kódujícího lidský protein N-alfa-acetyltransferázu". BMC biochemie. 7: 13. doi:10.1186/1471-2091-7-13. PMC  1475586. PMID  16638120.
  11. ^ Pang AL, Peacock S, Johnson W, Bear DH, Rennert OM, Chan WY (srpen 2009). „Klonování, charakterizace a analýza exprese nového acetyltransferázového retrogenu Ard1b u myši“. Biologie reprodukce. 81 (2): 302–9. doi:10.1095 / biolreprod.108.073221. PMC  2849813. PMID  19246321.
  12. ^ A b C d Liszczak G, Goldberg JM, Foyn H, Petersson EJ, Arnesen T, Marmorstein R (září 2013). "Molekulární základ pro N-koncovou acetylaci heterodimerním komplexem NatA". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 20 (9): 1098–105. doi:10.1038 / nsmb.2636. PMC  3766382. PMID  23912279.
  13. ^ Gottlieb, Leah; Marmorstein, Ronen (10. května 2018). "Struktura lidské NatA a její regulace pomocí Huntingtin interagujícího proteinu HYPK". Struktura. 26 (7): 925–935.e8. doi:10.1016 / j.str.2018.04.003. PMC  6031454. PMID  29754825.
  14. ^ A b Arnesen T, Anderson D, Baldersheim C, Lanotte M, Varhaug JE, Lillehaug JR (15. března 2005). „Identifikace a charakterizace komplexu lidského proteinu acetyltransferázy ARD1-NATH“. The Biochemical Journal. 386 (Pt 3): 433–43. doi:10.1042 / bj20041071. PMC  1134861. PMID  15496142.
  15. ^ A b Sugiura N, Adams SM, Corriveau RA (10. října 2003). „Evolučně konzervovaný komplex N-terminální acetyltransferázy spojený s vývojem neuronů“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (41): 40113–20. doi:10.1074 / jbc.m301218200. PMID  12888564.
  16. ^ Park EC, Szostak JW (červen 1992). „Proteiny ARD1 a NAT1 tvoří komplex, který má aktivitu N-terminální acetyltransferázy“. Časopis EMBO. 11 (6): 2087–93. doi:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05267.x. PMC  556675. PMID  1600941.
  17. ^ Mullen JR, Kayne PS, Moerschell RP, Tsunasawa S, Gribskov M, Colavito-Shepanski M, Grunstein M, Sherman F, Sternglanz R (červenec 1989). "Identifikace a charakterizace genů a mutantů pro N-koncovou acetyltransferázu z kvasinek". Časopis EMBO. 8 (7): 2067–75. doi:10.1002 / j.1460-2075.1989.tb03615.x. PMC  401092. PMID  2551674.
  18. ^ Arnesen T, Van Damme P, Polevoda B, Helsens K, Evjenth R, Colaert N, Varhaug JE, Vandekerckhove J, Lillehaug JR, Sherman F, Gevaert K (19. května 2009). „Proteomické analýzy odhalují evoluční ochranu a divergenci N-koncových acetyltransferáz z kvasinek a lidí“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (20): 8157–62. Bibcode:2009PNAS..106,8157A. doi:10.1073 / pnas.0901931106. PMC  2688859. PMID  19420222.
  19. ^ Van Damme P, Evjenth R, Foyn H, Demeyer K, De Bock PJ, Lillehaug JR, Vandekerckhove J, Arnesen T, Gevaert K (květen 2011). „Knihovny peptidů odvozené od proteomu umožňují podrobnou analýzu substrátových specificit N (alfa) -acetyltransferáz a poukazují na hNaa10p jako posttranslační aktin N (alfa) -acetyltransferázu.“. Molekulární a buněčná proteomika. 10 (5): M110.004580. doi:10,1074 / mcp.m110.004580. PMC  3098586. PMID  21383206.
  20. ^ Van Damme P, Hole K, Pimenta-Marques A, Helsens K, Vandekerckhove J, Martinho RG, Gevaert K, Arnesen T (červenec 2011). „NatF přispívá k evolučnímu posunu N-terminální acetylace proteinu a je důležitý pro normální segregaci chromozomů“. Genetika PLOS. 7 (7): e1002169. doi:10.1371 / journal.pgen.1002169. PMC  3131286. PMID  21750686.
  21. ^ A b Polevoda B, Brown S, Cardillo TS, Rigby S, Sherman F (1. února 2008). "Kvasinkové N (alfa) -terminální acetyltransferázy jsou spojeny s ribozomy". Journal of Cellular Biochemistry. 103 (2): 492–508. doi:10.1002 / jcb.21418. PMID  17541948. S2CID  86577051.
  22. ^ A b Gautschi M, Just S, Mun A, Ross S, Rücknagel P, Dubaquié Y, Ehrenhofer-Murray A, Rospert S (říjen 2003). „Kvasinková N (alfa) -acetyltransferáza NatA je kvantitativně ukotvena k ribozomu a interaguje s rodícími se polypeptidy“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (20): 7403–14. doi:10.1128 / mcb.23.20.7403-7414.2003. PMC  230319. PMID  14517307.
  23. ^ A b Arnesen T, Starheim KK, Van Damme P, Evjenth R, Dinh H, Betts MJ, Ryningen A, Vandekerckhove J, Gevaert K, Anderson D (duben 2010). „Chaperonový protein HYPK působí společně s NatA při kotranslační N-terminální acetylaci a prevenci agregace Huntingtinu“. Molekulární a buněčná biologie. 30 (8): 1898–909. doi:10.1128 / mcb.01199-09. PMC  2849469. PMID  20154145.
  24. ^ A b Raue U, Oellerer S, Rospert S (16. března 2007). „Sdružení faktorů biogeneze bílkovin na výstupu z ribozomálního tunelu kvasinek je ovlivněno stavem translace a rodící se polypeptidovou sekvencí“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (11): 7809–16. doi:10.1074 / jbc.m611436200. PMID  17229726.
  25. ^ Yamada R, Bradshaw RA (29. ledna 1991). „Polysome N alpha-acetyltransferase z jater krys: izolace a charakterizace“. Biochemie. 30 (4): 1010–6. doi:10.1021 / bi00218a018. PMID  1989673.
  26. ^ Williams BC, Garrett-Engele CM, Li Z, Williams EV, Rosenman ED, Goldberg ML (2. prosince 2003). „K zajištění soudržnosti sesterských chromatid v Drosophile jsou zapotřebí dvě domnělé acetyltransferázy, san a deco.“. Aktuální biologie. 13 (23): 2025–36. doi:10.1016 / j.cub.2003.11.018. PMID  14653991.
  27. ^ Arnesen T, Anderson D, Torsvik J, Halseth HB, Varhaug JE, Lillehaug JR (26. dubna 2006). „Klonování a charakterizace hNAT5 / hSAN: evolučně konzervovaná složka komplexu N-alfa-acetyltransferáza proteinu NatA“. Gen. 371 (2): 291–5. doi:10.1016 / j.gene.2005.12.008. PMID  16507339.
  28. ^ Vinarová E, Vinar O, Zvolský P (červenec 1977). "Prediktory profylaktické reakce lithia". Activitas Nervosa Superior. 19 Suppl 2: 384–5. PMID  551674.
  29. ^ Lee FJ, Lin LW, Smith JA (listopad 1989). „Pro normální růst a páření Saccharomyces cerevisiae je nutná acetylace N alfa.“. Journal of Bacteriology. 171 (11): 5795–802. doi:10.1128 / jb.171.11.5795-5802.1989. PMC  210438. PMID  2681143.
  30. ^ Pezza JA, Langseth SX, Raupp Yamamoto R, Doris SM, Ulin SP, Salomon AR, Serio TR (únor 2009). „NatA acetyltransferáza spojuje prionové komplexy Sup35 s fenotypem [PSI +]“. Molekulární biologie buňky. 20 (3): 1068–80. doi:10.1091 / mbc.e08-04-0436. PMC  2633373. PMID  19073888.
  31. ^ Forte GM, Pool MR, Stirling CJ (květen 2011). „N-terminální acetylace inhibuje cílení proteinu na endoplazmatické retikulum“. PLOS Biology. 9 (5): e1001073. doi:10.1371 / journal.pbio.1001073. PMC  3104963. PMID  21655302.
  32. ^ Pool MR, Stumm J, Fulga TA, Sinning I, Dobberstein B (23. srpna 2002). "Zřetelné režimy interakce částic s ribozomem pro rozpoznávání signálu". Věda. 297 (5585): 1345–8. Bibcode:2002Sci ... 297.1345P. doi:10.1126 / science.1072366. PMID  12193787. S2CID  21526383.
  33. ^ Wegrzyn RD, Hofmann D, Merz F, Nikolay R, Rauch T, Graf C, Deuerling E (3. února 2006). „Zachovaný motiv je předpokladem pro interakci NAC s ribozomálním proteinem L23 a rodícími se řetězci“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (5): 2847–57. doi:10.1074 / jbc.m511420200. PMID  16316984.
  34. ^ Pech M, Spreter T, Beckmann R, Beatrix B (18. června 2010). „Režim dvojné vazby rodícího se komplexu spojeného s polypeptidem odhaluje nové univerzální místo adaptéru na ribozomu“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (25): 19679–87. doi:10.1074 / jbc.m109.092536. PMC  2885246. PMID  20410297.
  35. ^ Zhang Y, Berndt U, Gölz H, Tais A, Oellerer S, Wölfle T, Fitzke E, Rospert S (srpen 2012). „NAC funguje jako modulátor SRP během prvních kroků cílení proteinů na endoplazmatické retikulum“. Molekulární biologie buňky. 23 (16): 3027–40. doi:10.1091 / mbc.e12-02-0112. PMC  3418300. PMID  22740632.
  36. ^ Gendron RL, Good WV, Miskiewicz E, Tucker S, Phelps DL, Paradis H (22. února 2006). "Potlačení Tubedown-1 (Tbdn-1) u retinopatie vyvolané kyslíkem a u retinopatie nedonošených". Molekulární vidění. 12: 108–16. PMID  16518308.
  37. ^ Gendron RL, Laver NV, Good WV, Grossniklaus HE, Miskiewicz E, Whelan MA, Walker J, Paradis H (říjen 2010). „Ztráta exprese tubedownu jako faktor přispívající k rozvoji retinopatie související s věkem“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 51 (10): 5267–77. doi:10,1167 / iovs.09-4527. PMID  20463314.
  38. ^ A b Paradis H, Islam T, Tucker S, Tao L, Koubi S, Gendron RL (15. června 2008). "Tubedown se asociuje s cortactinem a řídí propustnost endoteliálních buněk sítnice na albumin". Journal of Cell Science. 121 (Pt 12): 1965–72. doi:10.1242 / jcs.028597. PMID  18495841.
  39. ^ Martin DT, Gendron RL, Jarzembowski JA, Perry A, Collins MH, Pushpanathan C, Miskiewicz E, Castle VP, Paradis H (1. března 2007). „Exprese tubedownu koreluje se stavem diferenciace a agresivitou neuroblastických nádorů.“. Klinický výzkum rakoviny. 13 (5): 1480–7. doi:10.1158 / 1078-0432.ccr-06-1716. PMID  17332292.
  40. ^ Sugiura N, Patel RG, Corriveau RA (27. dubna 2001). „N-methyl-D-aspartátové receptory regulují skupinu přechodně exprimovaných genů ve vyvíjejícím se mozku“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (17): 14257–63. doi:10,1074 / jbc.M100011200. PMID  11297529.
  41. ^ Wang N, Grey GR (5. března 1997). „Redukční štěpení permethylovaných polysacharidů komplexem boran-methylsulfid a butylcín trichloridem“. Výzkum sacharidů. 298 (3): 131–7. doi:10.1016 / s0008-6215 (96) 00312-6. PMID  9090811.
  42. ^ Arnesen T, Gromyko D, Pendino F, Ryningen A, Varhaug JE, Lillehaug JR (20. července 2006). „Indukce apoptózy v lidských buňkách pomocí RNAi zprostředkovaného knockdownu hARD1 a NATH, složek komplexu protein N-alfa-acetyltransferáza“. Onkogen. 25 (31): 4350–60. doi:10.1038 / sj.onc.1209469. PMID  16518407.
  43. ^ Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, Ma L, Jiang J, Overton JD, Romano-Adesman A, Bjornson RD, Breitbart RE, Brown KK, Carriero NJ, Cheung YH, Deanfield J, DePalma S, Fakhro KA, Glessner J, Hakonarson H, Italia MJ, Kaltman JR, Kaski J, Kim R, Kline JK, Lee T, Leipzig J, Lopez A, Mane SM, Mitchell LE, Newburger JW, Parfenov M, Pe'er I, Porter G, Roberts AE, Sachidanandam R, Sanders SJ, Seiden HS, State MW, Subramanian S, Tikhonova IR, Wang W, Warburton D, White PS, Williams IA, Zhao H, Seidman JG, Brueckner M, Chung WK, Gelb BD, Goldmuntz E, Seidman CE , Lifton RP (13. června 2013). „De novo mutace v genech modifikujících histon u vrozené srdeční choroby“. Příroda. 498 (7453): 220–3. Bibcode:2013Natur.498..220Z. doi:10.1038 / příroda12141. PMC  3706629. PMID  23665959.

Další čtení