Mukoadheze - Mucoadhesion

Mukoadheze popisuje atraktivní síly mezi biologickým materiálem a sliz nebo sliznice.[1] Sliznice se drží na epiteliálních površích, jako je gastrointestinální trakt (GI-trakt), pochva, plíce, oko atd. Obvykle se jedná o hydrofilní protože obsahují mnoho vodíkových makromolekul díky velkému množství vody (přibližně 95%) v jejím složení. Mucin však také obsahuje glykoproteiny které umožňují tvorbu gelovité látky.[1] Pochopení hydrofilních vazebných a adhezivních mechanismů hlenu k biologickému materiálu je nesmírně důležité, aby se dosáhlo co nejúčinnějších aplikací. Například v dodávka léků systémy, musí být vrstva hlenu proniknuta, aby byl účinně transportován mikro- nebo nanosized částice léčiva do těla.[2] Bioadheze je mechanismus, kterým jsou dva biologické materiály drženy pohromadě mezifázovými silami.

Mukoadhezivní vazby

Mukoadheze zahrnuje několik typů lepení mechanismy, a je to interakce mezi každým procesem, který umožňuje proces lepení. Hlavní kategorie jsou teorie smáčení, teorie adsorpce, teorie difúze, elektrostatická teorie a teorie zlomenin.[3] Specifické procesy zahrnují mechanické blokování, elektrostatické, difúzní interpenetrace, adsorpční a lomové procesy.[4]

Mechanismy lepení

Teorie smáčení: Smáčení je nejstarší a nejrozšířenější teorie adheze. Adhezivní složky v kapalném roztoku se samy ukotví nepravidelně na podkladu a nakonec ztvrdnou a vytvoří místa, na která se budou lepit.[4] Účinky povrchového napětí omezují pohyb lepidla po povrchu podkladu a souvisí s termodynamickou prací adheze Dupreova rovnice.[4] Měření afinity lepidla k podkladu se provádí stanovením kontaktního úhlu. Kontaktní úhly blíže k nule indikují smáčitelnější interakci a tyto interakce mají větší roztažitelnost.[3]

Teorie adsorpce: Adsorpce je další široce přijímaná teorie, kde adheze mezi podkladem a lepidlem je způsobena primárním a sekundárním spojením.[3] Primární vazby jsou způsobeny chemisorpcí a vedou k poměrně dlouhotrvajícím kovalentním a nekovalentním vazbám. Mezi kovalentními vazbami jsou pravděpodobně nejdůležitější disulfidové vazby. Thiolované polymery - označeny thiomery - jsou mukoadhezivní polymery, které mohou tvořit disulfidové vazby s subdoménami glykoproteinů bohatých na cystein.[5] Nedávno bylo vyvinuto několik nových tříd polymerů, které jsou schopné tvořit kovalentní vazby s povrchy sliznic podobně jako thiomery. Tyto polymery mají ve své struktuře akryloyl, methakryloyl, maleimid, boronát a N-hydroxy (sulfo) sukcinimid esterové skupiny.[6]Mezi nekovalentními vazbami pravděpodobně iontové interakce, jako jsou interakce mukoadhezivních chitosanů s anionicky nabitým hlenem [7] a Vodíková vazba jsou nejdůležitější.[8] Sekundární vazby zahrnují slabé Van Der Waals síly a interakce mezi hydrofobní spodní konstrukce.[9]

Teorie difúze: Mechanismus pro difúze zahrnuje polymerní a mucinové řetězce z lepidla, které pronikají do matrice substrátu a vytvářejí semipermanentní vazbu.[4] Se zvyšováním podobností mezi lepidlem a podkladem se zvyšuje také stupeň mukoadheze.[3] Pevnost spoje se zvyšuje se stupněm penetrace, čímž se zvyšuje pevnost adheze.[9] Míra penetrace je určena difúzní koeficient stupeň flexibility adsorbátových řetězců, mobilita a kontaktní doba.[8] Samotný difúzní mechanismus je ovlivněn délkou implantovaných molekulárních řetězců a hustotou zesíťování a je řízen koncentrační gradient.[3]

Elektrostatická teorie: je elektrostatický proces zahrnující přenos elektronů přes rozhraní mezi substrátem a lepidlem.[4] Čistým výsledkem je vytvoření dvojité vrstvy nábojů, které jsou navzájem přitahovány kvůli vyvážení vrstev Fermi, a proto způsobují adhezi.[8] Tato teorie funguje pouze za předpokladu, že podklad a lepidlo mají odlišné elektrostatické povrchové vlastnosti.[9]

Místa, kde může dojít ke zlomeninám při testování teorie zlomenin. Teorie zlomenin hledá sílu potřebnou k oddělení na rozhraní, ale zlomeniny mohou nastat v důsledku soudržného selhání v jedné z vrstev.

Teorie zlomenin: Zlomenina Teorie je hlavním mechanismem, kterým se určuje mechanická síla konkrétního mukoadheziva a popisuje sílu nutnou k oddělení těchto dvou materiálů poté, co došlo k mukoadhezi.[8] Maximální pevnost v tahu je určena dělicí silou a celkovou povrchovou plochou adheze a selhání se obvykle vyskytuje spíše na jednom z povrchů než na rozhraní.[3] Protože teorie zlomenin se zabývá pouze separační silou, není v tomto mechanismu zohledněna difúze a penetrace polymerů.[3]

Fáze mukoadhezivního procesu

Mukoadhezivní proces se bude značně lišit v závislosti na povrchu a vlastnostech lepidla. Byly však identifikovány dva obecné kroky procesu: fáze kontaktu a fáze konsolidace.[1]

Kontaktní fáze

Kontaktní fáze je počáteční smáčení který se vyskytuje mezi lepidlem a membránou. K tomu může dojít mechanicky spojením obou povrchů nebo tělesnými systémy, jako když se částice ukládají do nosní dutiny inhalací. Principy počáteční adsorpce malých molekulových adsobátů lze popsat pomocí Teorie DLVO.[1]

Teorie adsorpce

Podle Teorie DLVO, částice jsou drženy v suspenzi rovnováhou atraktivních a odpudivých sil. Tuto teorii lze aplikovat na adsorpci malých molekul, jako jsou mukoadhezivní polymery, na povrchy, jako jsou vrstvy hlenu. Částice jsou obecně atraktivní van der Waalsovy síly které propagují koagulace; v kontextu adsorpce, vrstvy částic a hlenu jsou přirozeně přitahovány. Atraktivní síly mezi částicemi se zvyšují se zmenšující se velikostí částic v důsledku zvyšujícího se poměru povrch-plocha-k-objemu. To zvyšuje sílu van der Waalsových interakcí, takže menší částice by se měly snadněji adsorbovat na sliznice.[1]

Teorie DLVO také vysvětluje některé problémy při navazování kontaktu mezi částicemi a vrstvami hlenu v mukoadhezi kvůli jejich odpudivým silám. Povrchy se vyvinou elektrická dvojitá vrstva pokud jsou v roztoku obsahujícím ionty, jak je tomu u mnoha tělesných systémů, vytvářejí elektrostatické odpudivé síly mezi lepidlem a povrchem. Sterické účinky může také bránit adsorpci částic na povrchy. Entropie nebo porucha systému bude klesat, jak se polymerní mukoadheziva adsorbují na povrchy, což ztěžuje navázání kontaktu mezi lepidlem a membránou. Lepidla s velkými povrchovými skupinami také pocítí pokles entropie, když se přiblíží k povrchu, což způsobí odpor.[1]

Teorie smáčivosti

Počáteční adsorpce molekulového lepidla bude také záviset na smáčení mezi lepidlem a membránou. To lze popsat pomocí Youngovy rovnice:

kde je mezipovrchové napětí mezi membránou a plynem nebo tělesným prostředím, je mezipovrchové napětí mezi bioadhezivem a membránou, je mezipovrchové napětí mezi bioadhezivním a tělesným prostředím a je kontaktní úhel bioadheziva na membráně. Ideální kontaktní úhel je 0 °, což znamená, že bioadhezivum dokonale smáčí membránu a je dosaženo dobrého kontaktu. Mezifázové napětí lze měřit pomocí běžných experimentálních technik, jako je a Wilhelmyho talíř nebo Du Noüyova prstenová metoda předpovědět, zda lepidlo bude mít dobrý kontakt s membránou.[9]

Fáze konsolidace

Silná a dlouhodobá přilnavost

Způsob působení mukoadheze. Suchý hlen nepřilne na mukoadhezivum, ale za přítomnosti vlhkosti se hlen stává plastickým a může vytvářet mezimolekulární vazby.

Fáze konsolidace mukoadheze zahrnuje navázání adhezivních interakcí k posílení silné nebo prodloužené adheze. Pokud je přítomna vlhkost, aktivují se mukoadhezivní materiály a systém se plastifikuje.[8] Tento stimul umožňuje mukoadhezivním molekulám oddělit se a uvolnit, zatímco se spojí slabými van der Waals a Vodíkové vazby.[8] Faktory konsolidace jsou pro povrch nezbytné, jsou-li vystaveny významným uvolňovacím napětím.[1] Existuje několik teorií mukoadheze, které vysvětlují fázi konsolidace, hlavní dvě se zaměřují na makromolekulární interpenetraci a dehydrataci.

Makromolekulární teorie pronikání

Interpenetrace bioadheziva s hlenem. Ve fázi kontaktu se oba materiály uvedou do kontaktu. Ve fázi konsolidace dochází k vzájemné penetraci polymerů.

Teorie makromolekulární interpenetrace, známá také jako teorie difúze, uvádí, že mukoadhezivní molekuly a hlenové glykoproteiny vzájemně interagují prostřednictvím prostupu jejich řetězců a vytváření sekundárních semipermanentních adhezivních vazeb.[8] Je nutné, aby mukoadhezivní zařízení mělo vlastnosti nebo vlastnosti, které upřednostňují chemické i mechanické interakce, aby mohla proběhnout teorie makromolekulární interpenetrace.[8] Molekuly, které mohou vykazovat mukoadhezivní vlastnosti, jsou molekuly s budovacími skupinami vodíkových vazeb, vysokou molekulovou hmotností, flexibilními řetězci a povrchově aktivními vlastnostmi.[8]

Předpokládá se, že zvýšení adhezní síly je spojeno se stupněm penetrace polymerních řetězců.[8] Literatura uvádí, že stupeň penetrace potřebný pro účinné bioadhezivní vazby leží v rozmezí 0,2-0,5 μm.[8] K odhadu stupně penetrace polymerních a hlenových řetězců lze použít následující rovnici:

s jako kontaktní doba a jako difúzní koeficient mukoadhezivního materiálu v hlenu.[8] Maximální adhezní pevnosti je dosaženo, když je hloubka penetrace přibližně stejná jako velikost polymerního řetězce.[8] Vlastnosti vzájemného rozpustnost a strukturní podobnost zlepší mukoadhezivní vazbu.[1]

Teorie dehydratace

Teorie dehydratace vysvětluje, proč mukoadheze může rychle vzniknout. Když jsou dva gely schopné rychlého gelovatění ve vodném prostředí uvedeny do kontaktu, dochází mezi dvěma gely k pohybu, dokud není dosaženo rovnovážného stavu.[1] Gely spojené se silnou afinitou k vodě budou mít vysoké osmotické tlaky a velké bobtnající síly.[1] Rozdíl v osmotickém tlaku, když tyto gely přicházejí do styku s hlenovými gely, vtáhnou vodu do formulace a rychle dehydratují hlenový gel, což nutí míchání a konsolidaci, dokud nedojde k rovnováze.[10]

Tato směs formulace a hlenu může prodloužit dobu kontaktu se sliznicí, což vede ke konsolidaci adhezivní vazby.[10] Teorie dehydratace se však nevztahuje na pevné formulace nebo vysoce hydratované formy.[1]

Mukoadheziva při podávání léků

V závislosti na lékové formě a způsob podání mohou být mukoadheziva použita buď lokálně, nebo systémově dodávka léků. Přehled o mukoadhezivních vlastnostech mukoadheziv poskytují Vjera Grabovac a Andreas Bernkop-Schnürch.[11] The biologická dostupnost ovlivnění mnoha faktorů jedinečných pro každý způsob aplikace. Obecně platí, že mukoadheziva zvyšují dobu kontaktu na těchto místech a prodlužují doba pobytu a udržování efektivní rychlosti uvolňování. Tyto polymerní potahy mohou být aplikovány na širokou škálu kapalných a pevných dávek, každé zvlášť vhodné pro cestu podání.

Dávkové formy

Tablety ve tvaru disku
Společný patch systém

Tablety

Tablety jsou malé, pevné dávky vhodné pro použití mukoadhezivních potahů. Potah může být formulován tak, aby přilnul ke specifické sliznici, což umožňuje systémové i cílené lokální podávání. Tablety se obecně užívají enterálně, protože velikost a tuhost formy mají za následek špatnou kompatibilitu pacientů, pokud jsou podávány jinými cestami.[8]

Záplaty

Obecně, záplaty skládají se ze tří samostatných vrstev, které přispívají a řídí uvolňování léku. Vnější nepropustná zadní vrstva řídí směr uvolňování a snižuje ztrátu léčiva mimo místo kontaktu. Chrání také ostatní vrstvy a působí jako mechanická podpora. Střední vrstva rezervoáru drží léčivo a je přizpůsobena tak, aby poskytovala specifikovanou dávku. Konečná vnitřní vrstva sestává z mukoadheziva, což umožňuje náplasti přilnout k určené sliznici.[8]

Gely

Jako tekutá nebo polotuhá dávka gely se obvykle používají tam, kde by pevná forma ovlivňovala pohodlí pacienta. Jako kompromis mají konvenční gely nízkou míru retence. To má za následek nepředvídatelné ztráty léčiva, protože tuhá dávka není schopna udržet svou polohu v místě podání. Mukoadheziva zvyšují retenci dynamickým zvyšováním viskozity gelu po aplikaci. To umožňuje gelu účinně podávat léčivo v místním místě při zachování pohodlí pacienta.[8]

Řešení

Tyto dávkové formy se běžně používají k dodávání léků do oka a nosní dutiny. Často obsahují mukoadhezivní polymery ke zlepšení retence na dynamických slizničních površích. Některé pokročilé formulace očních kapek se mohou po podání léčiva také změnit z kapaliny na gel (tzv. Gelové systémy in situ). Například by se mohly použít gel tvořící roztoky obsahující Pluronics ke zlepšení účinnosti očních kapek a zajištění lepší retence na očních površích.[12]

Cesty správy

Orální

S vrstvou hlenu 0,1-0,7 mm slouží ústní dutina jako důležitý způsob podávání pro mukoadhezivní dávky. Prostupné weby lze rozdělit do dvou skupin: sublingvální a bukální, ve kterém první je mnohem propustnější než druhý. Sublingvální sliznice však také produkuje více sliny, což má za následek relativně nízkou míru retence. Sublingvální sliznice je tedy výhodnější pro rychlý nástup a krátkodobé ošetření, zatímco ústní sliznice je vhodnější pro delší dávkování a dobu nástupu. Kvůli této dichotomii je ústní dutina vhodná pro lokální i systémové podávání. Některé běžné dávkové formy pro ústní dutinu zahrnují gely, masti, náplasti a tablety. V závislosti na lékové formě může dojít ke ztrátě léku v důsledku polykání slin. To lze minimalizovat vrstvením strany dávky přivrácené k ústní dutině nepropustným potahem (,) běžně viditelným ve skvrnách.[13]

Nosní

S aktivní povrchovou plochou 160 cm2, nosní dutina je další pozoruhodný způsob mukoadhezivního podávání. Kvůli prudkému pohybu řasy který lemuje sliznici, má nosní hlen rychlý obrat 10 až 15 minut. Z tohoto důvodu je nosní dutina nejvhodnější pro rychlé lokální dávkování léků. Navíc jeho těsná blízkost k hematoencefalická bariéra je pohodlnou cestou pro podávání specializovaných léků do centrální nervové soustavy. Gely, roztoky a aerosoly jsou běžné dávkové formy v nosní dutině. Nedávný výzkum částic a mikrosfér však ukázal zvýšenou biologickou dostupnost u nepevných forem léků, a to především díky použití mukoadheziv.[14]

Oční

V rámci oko je obtížné dosáhnout terapeutických koncentrací systémovým podáváním. Často jiné části těla dosáhnou toxické hladiny léku dříve, než oko dosáhne léčebné koncentrace. Proto je běžné přímé podávání vláknitou tunikou. To je obtížné kvůli četným zavedeným obranným mechanismům, jako např bliká, produkce slz a těsnost epitel rohovky. Odhady uvádějí míru slzného obratu na 5 minut, což znamená, že většina konvenčních léků není uchována po dlouhou dobu. Mukoadheziva zvyšují rychlost zadržování, a to buď zvýšením viskozity, nebo vazbou přímo na jednu ze sliznic obklopujících oko.[13][15]

Intravezikální

Intravezikální podávání léčiva je dodávka léčiv do močového měchýře katétrem.[16] Tento způsob podávání se používá k léčbě rakoviny močového měchýře a intersticiální cystitidy. Retence lékových forem v močovém měchýři je relativně špatná, což souvisí s nutností pravidelného vypouštění moči. Některé mukoadhezivní materiály jsou schopné ulpívat na slizniční výstelce v močovém měchýři, odolávat účinkům vyplavování moči a zajišťovat trvalé podávání léčiva.[17][18]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Inteligentní, John D. (3. listopadu 2005). "Základní a základní mechanismy mukoadheze". Pokročilé recenze dodávek drog. 57 (11): 1556–1568. doi:10.1016 / j.addr.2005.07.001. PMID  16198441.
  2. ^ Grießinger, Julia; Dünnhaupt, Sarah; Cattoz, Beatrice; Griffiths, Peter; Sejin; Gómez, Salvador Borrós i; Wilcox, Matthew; Pearson, Jeffrey; Gumbleton, Mark; Abdulkarim, Muthanna; Pereira de Sousa, Irene; Bernkop-Schnürch, Andreas (29. ledna 2015). „Metody stanovení interakcí mikro- a nanočástic s hlenem“ (PDF). European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 96: 464–76. doi:10.1016 / j.ejpb.2015.01.005. PMID  25641005.
  3. ^ A b C d E F G Amit, Alexander; Charma, Sharad; Khad, Mohammed (2010). „Teorie a faktory ovlivňující systémy pro dodávání mukoadhezivních léků: recenze“. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology and Research. 1 (4): 381–387. doi:10.4103/0110-5558.76436. PMC  3255397. PMID  22247877.
  4. ^ A b C d E Shaikh, Rahamatullah; Raj Singh, Thakur Raghu; Garland, Martin James; Woolfson, A. David; Donnelly, Ryan F. (2011). „Mukoadhezivní systémy pro dodávání léčiv“. Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences. 3 (1): 89–100. doi:10.4103/0975-7406.76478. PMC  3053525. PMID  21430958.
  5. ^ Leitner, VM; Walker, GF; Bernkop-Schnürch, A (září 2003). „Thiolované polymery: důkazy o tvorbě disulfidových vazeb s glykoproteiny hlenu“. Eur J Pharm Biopharm. 56 (2): 207–214. doi:10.1016 / S0939-6411 (03) 00061-4. PMID  12957634.
  6. ^ Brannigan, Ruairí P .; Khutoryanskiy, Vitaliy V. (2019). „Pokrok a současné trendy v syntéze nových polymerů se zlepšenými mukoadhezivními vlastnostmi“ (PDF). Makromolekulární biologie. 19 (10): 1900194. doi:10.1002 / mabi.201900194. ISSN  1616-5195. PMID  31361091.
  7. ^ Bernkop-Schnürch, A; Dünnhaupt, S (srpen 2012). „Systémy dodávky léků na bázi chitosanu“. Eur J Pharm Biopharm. 81 (3): 463–469. doi:10.1016 / j.ejpb.2012.04.007. PMID  22561955.
  8. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str Boddupalli, Bindu M .; Mohammed, Zulkar N.K .; Nath, Ravinder A .; Banji, David (2010). „Mukoadhezivní systém podávání léků: přehled“. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research. 1 (4): 381–387. doi:10.4103/0110-5558.76436. PMC  3255397. PMID  22247877.
  9. ^ A b C d Khurana, Shaffi; Madhav, N.V .; Tangri, Pranshu (leden 2011). „Mukoadhezivní podávání léků: mechanismus a metody hodnocení“. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 2 (1): 458–467.
  10. ^ A b Carvalho, Flávia Chiva; Bruschi, Marcos Luciano; Evangelista, Raul Cesar; Gremião, Maria Palmira Daflon (březen 2010). „Mukoadhezivní systémy pro dodávání léčiv“. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 46 (1): 1–17. doi:10.1590 / S1984-82502010000100002.
  11. ^ Grabovac, V; Guggi, D; Bernkop-Schnürch, A (3. listopadu 2005). "Srovnání mukoadhezivních vlastností různých polymerů". Adv Drug Deliv Rev. 57 (11): 1713–1723. doi:10.1016 / j.addr.2005.07.006. PMID  16183163.
  12. ^ Al Khateb, Kosai; Ozhmukhametova, Elvira K .; Mussin, Marat N .; Seilkhanov, Serzhan K .; Rakhypbekov, Tolebai K .; Lau, Wing Man; Khutoryanskiy, Vitaliy V. (2016). „In situ gelovací systémy založené na formulacích Pluronic F127 / Pluronic F68 pro oční podávání léků“ (PDF). International Journal of Pharmaceutics. 502 (1–2): 70–79. doi:10.1016 / j.ijpharm.2016.02.027. PMID  26899977.
  13. ^ A b Edsman, Katarina; Hägerström, Helene (1. ledna 2005). "Farmaceutické aplikace mukoadheze pro neorální cesty". Journal of Pharmacy and Pharmacology. 57 (1): 3–22. doi:10.1211/0022357055227. PMID  15638988.
  14. ^ Ugwoke, M .; Agu, R .; Verbeke, N .; Kinget, R. (3. listopadu 2005). „Nosní mukoadhezivní podávání léků: pozadí, aplikace, trendy a budoucí perspektivy“. Pokročilé recenze dodávek drog. 57 (11): 1640–1665. doi:10.1016 / j.addr.2005.07.009. PMID  16182408.
  15. ^ Hornof, M; Weyenberg, W; Ludwig, A; Bernkop-Schnürch, A (20. května 2003). „Mukoadhezivní oční inzert na bázi thiolované poly (akrylové kyseliny): vývoj a hodnocení in vivo u lidí“. J Ovládací uvolnění. 89 (3): 419–428. doi:10.1016 / S0168-3659 (03) 00135-4. PMID  12737844.
  16. ^ Kolawole, Oluwadamilola M .; Lau, Wing Man; Mostafid, Hugh; Khutoryanskiy, Vitaliy V. (říjen 2017). „Pokroky v intravezikálních aplikačních systémech pro léčbu rakoviny močového měchýře“. International Journal of Pharmaceutics. 532 (1): 105–117. doi:10.1016 / j.ijpharm.2017.08.120. ISSN  0378-5173. PMID  28867449.
  17. ^ Cook, M. T .; Schmidt, S. A .; Lee, E .; Samprasit, W .; Opanasopit, P .; Khutoryanskiy, V. V. (2015). „Syntéza mukoadhezivních mikrogelů nesoucích thiol z 2- (acetylthio) ethylakrylátu a 2-hydroxyethylmethakrylátu: nové systémy dodávání léčiv pro chemoterapeutická činidla do močového měchýře“. Journal of Materials Chemistry B. 3 (32): 6599–6604. doi:10.1039 / C5TB00834D. PMID  32262796.
  18. ^ Barthelmes, J; Dünnhaupt, S; Unterhofer, S; Perera, G; Schlocker, W; Bernkop-Schnürch, A (leden 2013). „Thiolované částice jako účinné intravezikální systémy pro dodávání léčiv pro léčbu onemocnění souvisejících s močovým měchýřem“. Nanomedicína (Lond). 8 (1): 65–75. doi:10,2217 / nnm. 12,76. PMID  22812707.