MAP4K4 - MAP4K4

MAP4K4
4obo.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyMAP4K4, FLH21957, HEL-S-31, HGK, MEKKK4, NIK, mitogenem aktivovaná protein kináza kináza kináza kináza 4
Externí IDOMIM: 604666 MGI: 1349394 HomoloGene: 7442 Genové karty: MAP4K4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for MAP4K4
Genomic location for MAP4K4
Kapela2q11.2Start101,696,850 bp[1]
Konec101,894,689 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MAP4K4 206571 s at fs.png

PBB GE MAP4K4 218181 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9448

26921

Ensembl

ENSG00000071054

ENSMUSG00000026074

UniProt

O95819

P97820

RefSeq (mRNA)

NM_001242559
NM_001242560
NM_004834
NM_145686
NM_145687

NM_001252200
NM_001252201
NM_001252202
NM_008696

RefSeq (protein)

NP_001229488
NP_001229489
NP_004825
NP_663719
NP_663720

NP_001239129
NP_001239130
NP_001239131
NP_032722

Místo (UCSC)Chr 2: 101,7 - 101,89 MbChr 1: 39,9 - 40,03 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Mitogenem aktivovaná protein kináza kináza kináza kináza 4 (MAP4K4) - také známý jako kináza podobná progenitorové kinase / kinase podobné germinálnímu centru (HGK) a kináza interagující s Nck (NIK) - je enzym, konkrétně serin / threonin (S / T) kináza kódovaný genem MAP4K4 u lidí.[5][6]

MAP4K4 je zapojen do celé řady fyziologických procesů včetně migrace, proliferace a adheze buněk;[7] jeho aktivita byla zahrnuta do systémové zánět,[8] metabolické poruchy,[9] kardiovaskulární onemocnění[9] a rakovina.[6]

I když bylo zjištěno, že MAP4K4 je upregulován u široké škály rakovin, v současné době existují omezené informace týkající se jeho konkrétního zapojení. Existuje však stále více důkazů, které naznačují, že MAP4K4 má důležitou roli ve vývoji a progresi rakoviny a může sloužit jako nový cíl pro léčbu rakoviny.[6]

Objev a klasifikace

MAP4K4 je zařazen do skupiny savčích sterilních 20 proteinových (Ste20p) kináz díky své společné homologii s Ste20p kinázou nalezenou v nadějných kvasinkách[5] a je členem podrodiny GCK-IV. Savčí MAP4K4 byl původně identifikován u myší jako aktivátor kinázy pro protein zvaný Nck[10] následovala krátce identifikace a klonování lidského ortologu kódovaného genem MAP4K4.[11]

Struktura a výraz

U lidí je MAP4K4 kódován genem MAP4K4 umístěným na chromozom 2, pozice q11.2 a skládá se z 33 exonů odpovědných za jeho syntézu.[5] Obsahuje přibližně 1200 aminokyselin, má molekulovou hmotnost ~ 140 KDa.[10][11] a jeho ortology napříč různými druhy sdílejí molekulární a strukturní podobnosti.

Strukturálně MAP4K4 obsahuje následující domény:[5]

  • Doména N-terminální kinázy
  • Coiled-coil doména
  • C-terminální hydrofobní doména citronové homologie bohaté na leucin (CNH)
  • Interdoména - spojuje domény kinázy a CNH, usnadňuje interakce protein-protein. Ačkoli byl identifikován, jeho strukturální součásti a funkčnost jsou v současné době špatně pochopeny
Obrázek 1. Schematické znázornění struktury MAP4K4, zobrazuje N-koncovou kinázovou doménu, C-koncovou citronovou homologní doménu (regulační funkce) a interdoménu (usnadňuje proteinové interakce).[6][12] Poznámka: čísla označují polohy aminokyselin.

Alternativní sestřih genu MAP4K4 poskytuje pět funkčních izoformy, které všechny zobrazují plně homologní kinázové a CNH domény, ale rozdíly v doméně interdomény.[13] Zatímco zbývá určit biologický význam těchto izoforem, lze spekulovat, že takové variace mění a určují interakce MAP4K4 s jinými proteiny a faktory, což nakonec vede k aktivaci / inhibici různých biochemických a fyziologických kaskád.

Třída savců Ste20 kináz vyžaduje pro plnou aktivitu fosforylaci na konkrétních místech. Předpokládá se, že primární fosforylace v aktivačním místě v jejich kinázové doméně způsobí konformační změnu v proteinu a stabilizuje strukturu jeho aktivačního segmentu, aby umožnila vhodnou vazbu na substrát.[5] Sekundární místa také vyžadují fosforylaci, aby enzym převzal plnou aktivaci a je dosažen autofosforylací nebo upstream kinázami.[5]

Dosud bylo zjištěno, že MAP4K4 je exprimován ve všech typech tkání[11] s relativně výraznějším výrazem v mozku a varlatech.[14] Více izoforem MAP4K4 může být přítomno v kteroukoli danou dobu ve stejné buňce, ale množství každé izoformy v buňce se liší v závislosti na typu buňky nebo typu tkáně.[14]

  • Např. U lidí je kratší izoforma MAP4K4 převážně exprimována v orgánech včetně jater, placenty, kosterních svalů, zatímco delší izoforma je exprimována v mozku

Interakce a signalizace

TNF-α

Důkazy ze studií na savcích a mouchách naznačují, že je zapojen MAP4K4 faktor nekrózy nádorů alfa (TNF-α) a jeho N-terminální kináza c-jun (JNK ) signální dráha.[15] MAP4K4 nejen zprostředkovává signalizaci TNF-a, ale také podporuje jeho expresi;[11] kromě toho může TNF-a zvýšit expresi MAP4K4 pomocí transkripčních faktorů[16]

Cesta JNK je zapojena do řady fyziologických procesů a zahrnuje JNK - kinázy odpovědné za fosforylaci následného proteinu zvaného c-Jun. To dále vede ke zvýšení exprese a aktivity specifických transkripčních faktorů, které reagují na různé buněčné stresory, růstové faktory a cytokiny. Aktivace dráhy přenosu signálu JNK pomocí MAP4K4 se podílí na apoptotické regulaci mnoha různých typů buněk,[17] tumorigeneze a / nebo zánět.[7]

p53

p53 je gen potlačující nádor a podílí se na buněčné reakci na stres. Když je exprimován, buněčný cyklus je zastaven ve fázi G1 a může vyvolat stárnutí nebo apoptóza. Mutace genu p53 se často vyskytují u mnoha typů rakoviny.

Gen MAP4K4 obsahuje čtyři vazebná místa pro p53. Po navázání p53 reguluje expresi MAP4K4 vedoucí k aktivaci signální dráhy JNK. siRNA knockdown experimenty také ukázaly snížení apoptózy indukované p53.[17] Současné důkazy proto naznačují, že MAP4K4 má modulační účinek na apoptózu indukovanou p53 v signální cestě JNK.

Klinický význam

Příjem glukózy a funkce inzulínu

Bylo zjištěno, že MAP4K4 se podílí na negativní regulaci transportu glukózy závislé na inzulínu. Existuje stále více důkazů, které naznačují, že cytokiny, jako je TNF-a, zprostředkovávají biologické účinky antagonistické k působení inzulínu a vyvolávají zánět pozorovaný u obezity.[18][19] TNF-a specificky zeslabuje signální dráhu iniciovanou inzulínovými receptory, čímž snižuje množství transportu a absorpce glukózy;[20] a předpokládá se, že MAP4K4 funguje jako upstream signalizační prvek v signalizační kaskádě TNF-a.[11]

Nedávný screening siRNA identifikoval účast MAP4K4 na regulaci transportéru glukózy GLUT4.[21] Umlčení MAP4K4 v adipocytech zvýšilo expresi receptor aktivovaný proliferátorem peroxisomu y (PPARy) - nukleární hormonální receptor odpovědný za regulaci genů spojených s diferenciací adipocytů, včetně GLUT4.[22] Zdá se, že umlčení siRNA MAP4K4 brání inzulínové rezistenci a obnovuje citlivost na inzulín v lidských kosterních svalech snížením regulace signální kaskády TNF-α.[23] a inhibuje TNF-a-indukovanou depleci PPARy a GLUT4.[21] Kromě toho miRNA umlčení MAP4K4 v pankreatických beta-buňkách poskytlo ochranu proti TNF-a represi transkripce a sekrece inzulínu,[24] dále potvrzuje, že cílení MAP4K4 je potenciální strategií pro prevenci a léčbu cukrovky.[24]

Ateroskleróza

Ateroskleróza je výsledkem zánětlivé reakce na vaskulární poškození zprostředkované lipidy. Bylo zjištěno, že cytokiny, jako je TNF-a, indukují expresi prozánětlivých genů pro syntézu leukocytů adhezní molekuly a chemokiny.[25] Endotelové buňky vysoce exprimují MAP4K4[9] a nedávné studie uvádějí, že MAP4K4 zvyšuje endoteliální permeabilitu.[26] To následně přispívá k rozvoji aterosklerózy v důsledku propagace extravazace leukocytů, transport oxidovaných lipidů a tvorba plaků.[9]

Ztišení endoteliálního MAP4K4 zmírnilo vývoj aterosklerózy u myší.[27] Navíc léčba inhibitorem proteinkinázy MAP4K4 u myší významně snížila progresi plaku a podporovala regresi plaku[27] navrhování terapeutického cílení MAP4K4 může být prospěšnou strategií pro kardiovaskulární onemocnění.

Rakovina

Největšími příčinami úmrtí pacientů s rakovinou jsou invaze nádorů a metastáza - procesy, které vysoce korelují s migrací a motilitou buněk.[28] Existují omezené informace o tom, jak se MAP4K4 podílí na rakovině, ale studie ukázaly, že MAP4K4 je nadměrně exprimován u řady typů rakoviny, včetně rakoviny plic, prostaty, pankreatu a vaječníků, kde je taková regulace spojena se zvýšenou migrací buněk, adhezí a invazivitou.[7]

Několik studií identifikovalo MAP4K4 jako upstream regulátor proteinů spojených s cytoskeletální dynamikou nebo adhezí. Zdá se, že delece genu MAP4K4 ovlivňuje dynamiku membrány v endotelových buňkách, což má za následek sníženou migraci buněk a zhoršenou angiogenezi;[29] zatímco nadměrná exprese významně zvyšuje rychlost buněčné invaze a morfogeneze.[14]

Důkazy také naznačují, že MAP4K4 významně přispívá ke zvýšenému růstu a migračním vlastnostem nádorových buněk.[28][30] Špatná prognóza a klinická progrese hepatocelulární karcinom,[30] adenokarcinom pankreatu,[31] a kolorektální karcinom[32] všechny úzce korelují s hladinami exprese MAP4K4.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000071054 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026074 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E F Delpire E (září 2009). "Rodina savců sterilních proteinových kináz podobných 20p". Archiv Pflügers. 458 (5): 953–67. doi:10.1007 / s00424-009-0674-r. PMID  19399514. S2CID  7999803.
  6. ^ A b C d Gao X, Gao C, Liu G, Hu J (2016-10-28). „MAP4K4: objevující se terapeutický cíl v rakovině“. Cell & Bioscience. 6: 56. doi:10.1186 / s13578-016-0121-7. PMC  5084373. PMID  27800153.
  7. ^ A b C Buburuzan L, Luca C (2011). „MAP4K4 možný nový biomarker v terapii rakoviny“. Analele Stiintifice Ale Universitatii "Al. I. Cuza" Din Iasi. (Serie Noua). Sectiunea 2. A. Genetica Si Biologie Moleculara. 12 (2).
  8. ^ Aouadi M, Tesz GJ, Nicoloro SM, Wang M, Chouinard M, Soto E, Ostroff GR, český poslanec (duben 2009). „Orálně dodávaná siRNA cílená na makrofágy Map4k4 potlačuje systémový zánět“. Příroda. 458 (7242): 1180–4. doi:10.1038 / nature07774. PMC  2879154. PMID  19407801.
  9. ^ A b C d Virbasius JV, český poslanec (červenec 2016). „Signální uzly Map4k4 u metabolických a kardiovaskulárních chorob“. Trendy v endokrinologii a metabolismu. 27 (7): 484–92. doi:10.1016 / j.tem.2016.04.006. PMC  4912878. PMID  27160798.
  10. ^ A b Su YC, Han J, Xu S, Cobb M, Skolnik EY (březen 1997). „NIK je nová kináza související se Ste20, která váže NCK a MEKK1 a aktivuje kaskádu SAPK / JNK prostřednictvím konzervované regulační domény.“. Časopis EMBO. 16 (6): 1279–90. doi:10.1093 / emboj / 16.6.1279. PMC  1169726. PMID  9135144.
  11. ^ A b C d E Yao Z, Zhou G, Wang XS, Brown A, Diener K, Gan H, Tan TH (leden 1999). „Nová lidská proteinová kináza související s STE20, HGK, která specificky aktivuje signální dráhu c-Jun N-terminální kinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (4): 2118–25. doi:10.1074 / jbc.274.4.2118. PMID  9890973.
  12. ^ „MAP4K4 - mitogenem aktivovaná protein kináza kináza kináza kináza 4 - Homo sapiens (člověk) - gen a protein MAP4K4“. www.uniprot.org. Citováno 2017-11-30.
  13. ^ Santhana Kumar K, Tripolitsioti D, Ma M, Grählert J, Egli KB, Fiaschetti G, Shalaby T, Grotzer MA, Baumgartner M (2015). „Ser / Thr kináza MAP4K4 řídí motilitu a invazivitu vyvolanou c-Met v buněčném modelu medulloblastomu SHH“. SpringerPlus. 4: 19. doi:10.1186 / s40064-015-0784-2. PMC  4302160. PMID  25625039.
  14. ^ A b C Wright JH, Wang X, Manning G, LaMere BJ, Le P, Zhu S, Khatry D, Flanagan PM, Buckley SD, Whyte DB, Howlett AR, Bischoff JR, Lipson KE, Jallal B (březen 2003). „STE20 kináza HGK je široce exprimována v lidských nádorových buňkách a může modulovat buněčnou transformaci, invazi a adhezi“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (6): 2068–82. doi:10.1128 / mcb.23.6.2068-2082.2003. PMC  149462. PMID  12612079.
  15. ^ Liu H, Su YC, Becker E, Treisman J, Skolnik EY (1999). „Faktor spojený s Drosophila TNF-receptorem (TRAF) váže ste20 kinázu Misshapen a aktivuje Jun kinázu“. Aktuální biologie. 9 (2): 101–4. doi:10.1016 / s0960-9822 (99) 80023-2. PMID  10021364. S2CID  18037277.
  16. ^ Tesz GJ, Guilherme A, Guntur KV, Hubbard AC, Tang X, Chawla A, český poslanec (červenec 2007). „Tumorový nekrotický faktor alfa (TNFalfa) stimuluje expresi Map4k4 prostřednictvím signalizace TNFalfa receptoru 1 na c-Jun a aktivace transkripčního faktoru 2“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (27): 19302–12. doi:10,1074 / jbc.m700665200. PMID  17500068.
  17. ^ A b Miled C, Pontoglio M, Garbay S, Yaniv M, Weitzman JB (červen 2005). „Genomová mapa vazebných míst p53 identifikuje nové cíle p53 zapojené do apoptotické sítě“. Výzkum rakoviny. 65 (12): 5096–104. doi:10.1158 / 0008-5472.can-04-4232. PMID  15958553.
  18. ^ Hotamisligil GS, Spiegelman BM (listopad 1994). „Faktor nekrózy nádorů alfa: klíčová součást vazby mezi obezitou a diabetem“. Cukrovka. 43 (11): 1271–8. doi:10.2337 / prům.43.11.1271. PMID  7926300. S2CID  31871606.
  19. ^ Skolnik EY, Marcusohn J (1996). „Inhibice signalizace inzulínového receptoru TNF: potenciální role v obezitě a na inzulínu nezávislém diabetes mellitus“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 7 (2): 161–73. doi:10.1016/1359-6101(96)00021-4. PMID  8899294.
  20. ^ Peraldi P, Hotamisligil GS, Buurman WA, White MF, Spiegelman BM (květen 1996). „Tumorový nekrotický faktor (TNF) -alfa inhibuje inzulínovou signalizaci stimulací p55 TNF receptoru a aktivací sfingomyelinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (22): 13018–22. doi:10.1074 / jbc.271.22.13018. PMID  8662983.
  21. ^ A b Tang X, Guilherme A, Chakladar A, Powelka AM, Konda S, Virbasius JV, Nicoloro SM, Straubhaar J, český poslanec (únor 2006). „Screening založený na interferenci RNA identifikuje MAP4K4 / NIK jako negativní regulátor PPARgamma, adipogeneze a transportu hexózy reagující na inzulin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (7): 2087–92. doi:10.1073 / pnas.0507660103. PMC  1413698. PMID  16461467.
  22. ^ Farmář SR (říjen 2006). "Transkripční kontrola tvorby adipocytů". Buněčný metabolismus. 4 (4): 263–73. doi:10.1016 / j.cmet.2006.07.001. PMC  1958996. PMID  17011499.
  23. ^ Bouzakri K, Zierath JR (březen 2007). „Umlčení genu MAP4K4 v lidském kosterním svalu zabraňuje inzulínové rezistenci vyvolané faktorem nekrózy nádorů alfa“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (11): 7783–9. doi:10.1074 / jbc.m608602200. PMID  17227768.
  24. ^ A b Zhao X, Mohan R, Özcan S, Tang X (září 2012). „MicroRNA-30d indukuje produkci inzulínového transkripčního faktoru MafA a inzulínu zaměřením na mitogenem aktivovanou protein 4 kinázu 4 (MAP4K4) v pankreatických β-buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (37): 31155–64. doi:10.1074 / jbc.m112.362632. PMC  3438947. PMID  22733810.
  25. ^ Pober JS (05.05.2002). "Endoteliální aktivace: intracelulární signální dráhy". Výzkum artritidy. 4 Suppl 3 (3): S109–16. doi:10,1186 / ar576. PMC  3240152. PMID  12110129.
  26. ^ Pannekoek WJ, Linnemann JR, Brouwer PM, Bos JL, Rehmann H (2013-02-28). „Rap1 a Rap2 antagonisticky řídí rezistenci endoteliální bariéry“. PLOS ONE. 8 (2): e57903. doi:10.1371 / journal.pone.0057903. PMC  3585282. PMID  23469100.
  27. ^ A b Roth Flach RJ, Skoura A, Matevossian A, Danai LV, Zheng W, Cortes C, Bhattacharya SK, Aouadi M, Hagan N, Yawe JC, Vangala P, Menendez LG, Cooper MP, Fitzgibbons TP, Buckbinder L, český poslanec (prosinec 2015). „Endoteliální protein kináza MAP4K4 podporuje vaskulární zánět a aterosklerózu“. Příroda komunikace. 6: 8995. doi:10.1038 / ncomms9995. PMC  4703891. PMID  26688060.
  28. ^ A b Collins CS, Hong J, Sapinoso L, Zhou Y, Liu Z, Micklash K, Schultz PG, Hampton GM (březen 2006). „Malý interferující RNA screening pro modulátory motility nádorových buněk identifikuje MAP4K4 jako promigratory kinázu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (10): 3775–80. doi:10.1073 / pnas.0600040103. PMC  1383649. PMID  16537454.
  29. ^ Vitorino P, Yeung S, Crow A, Bakke J, Smyczek T, West K, McNamara E, Eastham-Anderson J, Gould S, Harris SF, Ndubaku C, Ye W (březen 2015). „MAP4K4 reguluje vazbu integrinu-FERM k řízení motility endoteliálních buněk“. Příroda. 519 (7544): 425–30. doi:10.1038 / příroda14323. PMID  25799996. S2CID  205243090.
  30. ^ A b Liu AW, Cai J, Zhao XL, Jiang TH, He TF, Fu HQ, Zhu MH, Zhang SH (únor 2011). „MAP4K4 cílená na ShRNA inhibuje růst hepatocelulárního karcinomu“. Klinický výzkum rakoviny. 17 (4): 710–20. doi:10.1158 / 1078-0432.ccr-10-0331. PMID  21196414.
  31. ^ Liang JJ, Wang H, Rashid A, Tan TH, Hwang RF, Hamilton SR, Abbruzzese JL, Evans DB, Wang H (listopad 2008). „Exprese MAP4K4 je spojena s horší prognózou u pacientů se stádiem II pankreatického duktálního adenokarcinomu“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (21): 7043–9. doi:10.1158 / 1078-0432.ccr-08-0381. PMID  18981001.
  32. ^ Hao JM, Chen JZ, Sui HM, Si-Ma XQ, Li GQ, Liu C, Li JL, Ding YQ, Li JM (březen 2010). „Signatura pěti genů jako potenciální prediktor metastáz a přežití u kolorektálního karcinomu“. The Journal of Pathology. 220 (4): 475–89. doi:10,1002 / cesta. 2668. hdl:10026.1/10314. PMID  20077526. S2CID  45964500.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: O95819 (Mitogenem aktivovaná protein kináza kináza kináza 4) na PDBe-KB.