Živý lék - Living medicine

Viz také: Biologická léčba zánětlivých onemocnění střev a Biologika pro imunosupresi
Geneticky upravené probiotika jako živé léky k léčbě zánětu střev. A Geneticky upravené E. coli Nissle 1917 (EcN) s delecí operonu csg (curli) (kmen PBP8) obsahující plazmidy kódující syntetický curli operon schopný produkovat chimérické proteiny CsgA (žluté krokve s připojenými jasně zelenými doménami), které jsou vylučovány a samy sestaveny extracelulárně do terapeutických curli hybridních vláken. b CsgA (žlutá), hlavní proteinová složka biofilmové matrice E. coli, byla geneticky fúzována s terapeutickou doménou - v tomto případě TFF3 (PDB ID: 19ET, jasně zelená), což je cytokin vylučovaný buňkami produkujícími hlen. . Flexibilní linker (černý) obsahuje značku 6xHis pro účely detekce. C Inženýrské bakterie se produkují hromadně před dodáním do GI traktu. Místo zánětu tlustého střeva je zvýrazněno červeně. d Interakce E. coli a sliznice tlustého střeva. Zánětlivé léze u IBD mají za následek ztrátu struktury kryptové tlustého střeva, poškození epiteliální tkáně a narušení integrity bariéry (levý panel, (-) E. coli). Výsledná invaze luminálního obsahu a nábor imunitních buněk do místa exacerbuje lokální zánět. Aplikace E. coli (pravý panel, (+) E. coli) posiluje bariérovou funkci, podporuje restituci epitelu a tlumí zánětlivou signalizaci ke zlepšení aktivity IBD.[1]

A živá medicína je typ biologický který se skládá ze živého organismu, který se používá k léčbě nemoci. Obvykle to má formu buňky (zvířecí, bakteriální nebo plísňové) nebo viru, který byl geneticky upraveno vlastnit terapeutický vlastnosti, které se vstřikují pacientovi.[2][3] Snad nejstarším použitím živého léku je užívání pijavice pro krveprolití, ačkoli živé léky od té doby ohromně pokročily.

Mezi příklady živých léků patří buněčná terapeutika (počítaje v to imunoterapeutika ), fágová terapeutika, a bakteriální terapeutika, podmnožina druhé bytosti probiotika.

Vývoj živých léků

A Několik aspektů vyžaduje zvážení během návrhu umělého bakteriálního terapeutika. Výběr organismu podvozku se může řídit požadovaným místem aktivity a farmakokinetickými vlastnostmi podvozku, jakož i proveditelností výroby. Návrh genetických obvodů může být také ovlivněn efektory obvodu, pragmatickými obavami ohledně indukčních sloučenin a genetickou stabilitou regulačních obvodů. Kriticky může být design vyrobeného bakteriálního léčiva omezen úvahami o potřebách pacientů. b Optimální návrh kmene často vyžaduje rovnováhu mezi vhodností kmene pro funkci v cílovém mikroprostředí a obavami o proveditelnost výroby a klinický vývoj.[4]
Schematické znázornění pracovního postupu pro vývoj kmenů vytvořených v klinické kvalitě. Vývojový pracovní postup by měl zahrnovat technologie pro optimalizaci účinnosti kmene, stejně jako prediktivní in vitro a in vivo testy, stejně jako kvantitativní farmakologické modely, aby se maximalizoval translační potenciál pro populace pacientů.[5]

Vývoj živých léčivých přípravků je mimořádně aktivní oblastí výzkumu v oblastech syntetická biologie a mikrobiologie.[6][7][8][9][10][11][12][13][14] V současné době se věnuje velká pozornost: 1) identifikaci mikrobů, které přirozeně vyvolávají terapeutické účinky (například probiotické bakterie), a 2) genetické programování organismy k dosažení terapeutických účinků.[15][16]

Aplikace

Terapie rakoviny

Schéma terapeutických bakteriálních strategií proti hypoxickým nádorům
Po systémovém podání se bakterie lokalizují do mikroprostředí nádoru. Interakce mezi bakteriemi, rakovinnými buňkami a okolním mikroprostředím způsobují různé změny v imunitních buňkách infiltrujících nádor, cytokinech a chemokinech, které dále usnadňují regresi nádoru. ① Bakteriální toxiny ze S. Typhimurium, Listeria a Clostridium mohou zabíjet nádorové buňky přímo vyvoláním apoptózy nebo autofagie. Toxiny dodávané prostřednictvím Salmonella mohou upregulovat Connexin 43 (Cx43), což vede k bakteriálně indukovaným mezerám mezi nádorem a dendritickými buňkami (DC), které umožňují křížovou prezentaci nádorových antigenů DC. ② Po expozici nádorovým antigenům a interakci s bakteriálními složkami vylučují DC silné množství prozánětlivého cytokinu IL-1β, který následně aktivuje CD8 + T buňky. ③ Protinádorová odpověď aktivovaných CD8 + T buněk je dále posílena bakteriálním bičíkem (proteinová podjednotka bakteriálního bičíku) prostřednictvím aktivace TLR5. Perforinové a granzymové proteiny vylučované aktivovanými CD8 + T buňkami účinně ničí nádorové buňky v primárních a metastatických nádorech. ④ Signalizace Flagellinem a TLR5 také snižuje hojnost CD4 + CD25 + regulačních T (Treg) buněk, což následně zlepšuje protinádorovou odpověď aktivovaných CD8 + T buněk. ⑤ S. Typhimurium flagellin stimuluje NK buňky k produkci interferonu-γ (IFN-γ), což je důležitý cytokin pro vrozenou i adaptivní imunitu. MD MDSC infikované Listerií přecházejí do imunitně stimulujícího fenotypu charakterizovaného zvýšenou produkcí IL-12, což dále zvyšuje odpovědi CD8 + T a NK buněk. ⑦ Infekce S. Typhimurium i Clostridium mohou stimulovat významnou akumulaci neutrofilů. Zvýšená sekrece TNF-a a TNF související s ligandem indukujícím apoptózu (TRAIL) neutrofily zvyšuje imunitní odpověď a zabíjí nádorové buňky indukcí apoptózy. Inf Inflammasom makrofágů se aktivuje kontaktem s bakteriálními složkami (LPS a flagellin) a rakovinovými buňkami poškozenými salmonelou, což vede ke zvýšené sekreci IL-1β a TNF-α do mikroprostředí nádoru. NK buňka: buňka přirozeného zabíjení. Treg buňka: regulační T buňka. MDSC: supresorové buňky odvozené od myeloidů. Receptor P2X7: purinoceptorový 7-extracelulární receptor ATP. LPS: lipopolysacharid[17]
Bakterie podílející se na vzniku a léčbě rakoviny

Existuje obrovský zájem o použití bakterií jako terapie k léčbě nádorů. Zejména, bakterie navádějící nádory kterým se daří hypoxický prostředí jsou pro tento účel obzvláště atraktivní, protože budou mít tendenci migrovat do, napadnout (skrz děravá vaskulatura v mikroprostředí nádoru ) a kolonizovat nádory. Tato vlastnost má tendenci prodlužovat dobu jejich pobytu v nádoru a prodlužovat jejich terapeutické účinky, na rozdíl od jiných bakterií, které by imunitní systém rychle vyčistil.[18][19][20]

Reference

  1. ^ Tento článek zahrnuje text Pichet Praveschotinunt, Anna M. Duraj-Thatte, Ilia Gelfat, Franziska Bahl, David B. Chou & Neel S. Joshi k dispozici pod CC BY 4.0 licence.
  2. ^ editor, Ian Sample Science (16. ledna 2019). "'Živý lék pomáhá při průniku toxického amoniaku “. Opatrovník. Citováno 5. dubna 2020.CS1 maint: další text: seznam autorů (odkaz)
  3. ^ "Engineering Living Medicines for Chronic Disease | SBE | Society for Biological Engineering". www.aiche.org.
  4. ^ Tento článek zahrnuje text Mark R. Charbonneau, Vincent M. Isabella, Ning Li & Caroline B. Kurtz k dispozici pod CC BY 4.0 licence.
  5. ^ Tento článek zahrnuje text Mark R. Charbonneau, Vincent M. Isabella, Ning Li & Caroline B. Kurtz k dispozici pod CC BY 4.0 licence.
  6. ^ Weber, Wilfried; Fussenegger, Martin (leden 2012). „Rozvíjející se biomedicínské aplikace syntetické biologie“. Genetika hodnocení přírody. 13 (1): 21–35. doi:10.1038 / nrg3094. ISSN  1471-0056. PMC  7097403. PMID  22124480.
  7. ^ Fischbach, M. A .; Bluestone, J. A .; Lim, W. A. ​​(2013-04-03). „Cell-Based Therapeutics: The Next Pillar of Medicine“. Science Translational Medicine. 5 (179): 179 ps7. doi:10.1126 / scitranslmed.3005568. ISSN  1946-6234. PMC  3772767. PMID  23552369.
  8. ^ Kitada, Tasuku; DiAndreth, Breanna; Teague, Brian; Weiss, Ron (02.02.2018). „Programování genových a inženýrských buněčných terapií se syntetickou biologií“. Věda. 359 (6376): eaad1067. doi:10.1126 / science.aad1067. ISSN  0036-8075. PMID  29439214.
  9. ^ McCarty, Niko (18. prosince 2018). „Proč byl rok 2018 rokem„ živé “medicíny?. Střední. Střední. Citováno 5. dubna 2020.
  10. ^ Kelly, Jason (12. června 2019). "Éra živých léků". Ginkgo Bioworks. Citováno 5. dubna 2020.
  11. ^ ServiceFeb. 18, Robert F. (18. února 2020). „Od„ živého “cementu po biofilmy dodávající léky, biologové předělávají materiální svět“. AAAS. Citováno 5. dubna 2020.
  12. ^ Kurtz, Caroline B .; Proso, Yves A .; Puurunen, Marja K .; Perreault, Mylène; Charbonneau, Mark R .; Isabella, Vincent M .; Kotula, Jonathan W .; Antipov, Eugene; Dagon, Yossi; Denney, William S .; Wagner, David A. (2019-01-16). „Upravená E. coli Nissle zlepšuje hyperamonemii a přežití u myší a vykazuje u zdravých lidí expozici závislou na dávce“. Science Translational Medicine. 11 (475): eaau7975. doi:10.1126 / scitranslmed.aau7975. ISSN  1946-6234. PMID  30651324. S2CID  58031579.
  13. ^ Charbonneau, Mark R .; Isabella, Vincent M .; Li, Ning; Kurtz, Caroline B. (08.04.2020). „Vývoj nové třídy vyvinutých živých bakteriálních terapeutik k léčbě lidských chorob“. Příroda komunikace. 11 (1): 1738. doi:10.1038 / s41467-020-15508-1. ISSN  2041-1723. PMC  7142098. PMID  32269218.
  14. ^ „Génové obvody posilují buněčné a genové terapie nové generace“. GEN - Novinky z genetického inženýrství a biotechnologie. 1. února 2020. Citováno 5. dubna 2020.
  15. ^ „Proč je nyní čas na programovatelné živé léky: postřehy od Jima Collinsa, Aoife Brennana a Jasona Kellyho?“. SynBioBeta. SynBioBeta. 2. dubna 2019. Citováno 5. dubna 2020.
  16. ^ Costa, Kevin (20. února 2019). „Živé léky: stroj Ginkgo na narušení farmaceutického průmyslu“. SynBioBeta. SynBioBeta. Citováno 5. dubna 2020.
  17. ^ Tento článek zahrnuje text Mai Thi-Quynh Duong, Yeshan Qin, Sung-Hwan You & Jung-Joon Min k dispozici pod CC BY 4.0 licence.
  18. ^ Duong, Mai Thi-Quynh; Qin, Yeshan; Ty, Sung-Hwan; Min, Jung-Joon (11. 12. 2019). „Interakce bakterie s rakovinou: léčba rakoviny založená na bakteriích“. Experimentální a molekulární medicína. 51 (12): 1–15. doi:10.1038 / s12276-019-0297-0. ISSN  2092-6413. PMC  6906302. PMID  31827064.
  19. ^ Sedighi, Mansour; Zahedi Bialvaei, Abed; Hamblin, Michael R .; Ohadi, Elnaz; Asadi, Arezoo; Halajzadeh, Masoumeh; Lohrasbi, Vahid; Mohammadzadeh, Nima; Amiriani, Taghi; Krutová, Marcela; Amini, Abolfazl (04.04.2019). „Terapeutické bakterie v boji proti rakovině; současný pokrok, výzvy a příležitosti“. Cancer Medicine. 8 (6): 3167–3181. doi:10,1002 / cam4,2148. ISSN  2045-7634. PMC  6558487. PMID  30950210.
  20. ^ Song, Shiyu; Vuai, Miza S .; Zhong, Mintao (2018-03-15). „Role bakterií v terapii rakoviny - nepřátelé v minulosti, ale spojenci v současnosti“. Infekční látky a rakovina. 13 (1): 9. doi:10.1186 / s13027-018-0180-r. ISSN  1750-9378. PMC  5856380. PMID  29568324.