Leon Aarons - Leon Aarons

Leon Aarons je australský farmaceut, který zkoumá a učí v oblastech farmakodynamika a farmakokinetika.^[1] Žije v Spojené království a od roku 1976 profesorem farmaceutický průmysl na University of Manchester.^[2] V zájmu podpory účinného vývoje léčiv je hlavním zaměřením jeho práce optimalizace farmakologické modely, design klinické studie, a analýza dat a tlumočení v oboru populační farmakokinetika.^[2] Od roku 1985 do roku 2010 byl Aarons redaktorem emeritní z Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics^[3] a je bývalý výkonný editor z British Journal of Clinical Pharmacology.^[4]

Příspěvek do farmakologie

Datové modelování

Velká část Aaronsovy práce se zaměřuje na získání porozumění tomu, jak jsou účinky drog nebo toxických látek zvládány u lidí. V roce 2009 spoluautorem příspěvku, jehož cílem bylo prozkoumat přístup k modelování účinků na lidi drogami a toxickými látkami “na základě podkladů fyziologie a patologie z biologické procesy,...[a zkontrolovat]... aktuální stav farmakodynamické a farmakokinetické modelování a nastínit a koncepční rámec to může být užitečné při postupu v oboru. “^[5] Byl navržen model, který zahrnoval kinetika látky jako součást procesu. Do jisté míry to byla výzva pro široce přijímaný koncept dávky / účinku v farmakologie a toxikologie v době, kdy se předpokládalo, že expozice / dávka léku nebo toxinu souvisí s účinkem (účinky) na pacienta, příznivým nebo toxickým. Článek vysvětlil účely modelování dat jako popsat složitá data, otestovat hypotézy a dělat předpovědi a poznamenat, že když lék interaguje s pacientem, existuje "řetězec událostí" molekulární úroveň, buněčný úroveň, varhany /fyziologický systémová úroveň a úroveň celého těla ...[a ]... v zásadě lze modelování provádět na každé z těchto úrovní. “Účinek na pacienta může být terapeutický nebo může mít za následek nepříznivé výsledky. Autoři dospěli k závěru, že včetně biologie systémů model diskutovali v příspěvku do konvenční PKPD modelování by vyžadovalo další spolupráci, aby bylo robustní, ale aby bylo možné jasně definovat.^[5]

Návrh vědeckých výzkumů

Aarons definoval farmakokinetika (PK) jako studie komplexního řetězce událostí, který spojuje dávku léků podávaných pacientovi a očekávaný účinek nebo odpověď. PK je založena na analýze koncentrace léčiv a sledování toho, jak jsou absorbovány, distribuovány, metabolizovány a vylučovány u pacienta.^[6] Některé jeho práce zahrnovaly použití optimální design teorie zkoumat, pro co je úspěšný vědecký výzkum farmakokinetické studie a uvedl, že „to zahrnuje výběr a pečlivé vyvážení řady designových faktorů, včetně počtu a umístění časů měření a počtu subjektů, které mají být do studie zahrnuty.“^[7] Podle Árona, populační farmakokinetika studie zaměřené na to, co se stane s látkami podávanými pacientovi, by vyžadovaly specifické designové faktory, které platí “statistický principy experimentálního návrhu do nelineární počet obyvatel farmakokinetické modely. “^[8] Pozdější příspěvek, jehož spoluautorem je Aarons, hodnotí různé přístupy k optimálnímu návrhu populačních farmakokinetických a farmakodynamických experimentů a konstatuje, že některé z možností mohou vzbuzovat obavy ohledně jejich praktičnosti. Článek však dospěl k závěru, že „jak se zvyšuje povědomí o výhodách tohoto přístupu, více lidí jej přijme a nakonec povede k efektivnějším populačním farmakokinetickým a farmakodynamickým experimentům.“^[9]

Enterohepatální oběh

Výzkum Aarons se zaměřil na enterohepatální jízda na kole (EHC), který označuje proces, při kterém lék prochází játry a Žlučových cest pro vylučování a je uvolňován do tenkého střeva, kde může být znovu absorbován zpět do oběhu a následně vrácen do jater. To může způsobit poškození jater a poločas rozpadu a prodloužení trvání léku. Aarons a jeho tým zdůraznili, že znalost rozsahu EHC je neocenitelná při rozhodování, zda in vitro vlastnosti léčiva - tj. ty, které probíhají mimo živý organismus - budou mít jakýkoli vliv na celkový proces absorpce in vivo, nebo když probíhá uvnitř organismu.^[10] Aarons byl dříve zapojen do výzkumu na plocha pod křivkou (AUC). Toto je farmakokinetická statistika používaná k popisu celkové expozice léčivu - konkrétně koncentrace léčiva v tělních tekutinách, jako je krev - a je užitečná, protože poskytuje vhled do rozsahu expozice léčivu a rychlosti jeho vylučování z těla. Výzkum byl považován za důležitý v „návrhu vzorkovacích protokolů pro přesné stanovení AUC (0– ∞) pro léky podléhající enterohepatálnímu cyklu. “^[11]

Lékové interakce

Lékové interakce (DDI) jsou jednou z hlavních příčin nežádoucích účinků léků, které mohou vést k vážným zdravotním problémům. V roce 1981 Aaron uvedl, že vzhledem k praxi v době vícenásobné léčby drogami existovala velká šance na interakci mezi léky. Přezkoumal literaturu o farmakokinetických interakcích, když došlo ke změně dispozice interakčních léků, zejména mechanismů, které tyto změny způsobují. Poznamenal, že při lékových interakcích jsou často ovlivňovány obě léky a je nutné vyvinout „model, který popisuje dispozici všech interagujících druhů“.^[12] V roce 2011 byl Aaron součástí týmu, který kritizoval tehdy dvojnásobnou metodu hodnocení lékových interakcí a navrhl, že by bylo méně zkreslení, pokud by se předpovědi prováděly za použití širšího rozsahu shromážděných údajů a zohlednění variability bylo zahrnuto do proces.^[13] Výzkumný program v roce 2017, do kterého se Aarons zapojil, prozkoumal mechanickou předpověď orální biologická dostupnost rozdíly pozorované mezi originálem formulace drogy a to při jeho uvolnění. Studie předpovídala, že biologická dostupnost původního léčiva byla způsobena sníženou deaktivací enzymem CYP3A4 ve střevě To bylo prokázáno ve studii, která dospěla k závěru, že „tato práce zdůrazňuje důležitost, kterou mohou formulace mít [když jsou] klinicky relevantní Zapojení DDI CYP3A substráty...[a to]... tento aspekt je při hodnocení DDI ve vývoji léků obecně přehlížen. ““^[14] Aarons spolupracoval na dřívějším výzkumu publikovaném v roce 2008 fyziologicky založené farmakokinetické modelování (PBPK) „vyhodnotit potenciál CYP3A4 inhibiční účinek vyvíjeného léčiva. “^[15] Tam byl papír, který popisoval metodiku soudu,^[16] a druhý článek analyzoval výsledky, které ukázaly, že ačkoliv interakce mezi léky byla o něco menší, než se předpokládalo, bylo dosaženo hodnotného hodnocení interakce a mohlo by být použito v vývoj léků.^[15]

Reference