Fyziologicky založené farmakokinetické modelování - Physiologically based pharmacokinetic modelling
Fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modelování je matematické modelování technika pro predikci absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování (ADME) syntetických nebo přírodních chemických látek u lidí a jiných druhů zvířat. Modelování PBPK se používá ve farmaceutickém výzkumu a vývoji léků a ve zdraví posouzení rizik pro kosmetiku nebo obecné chemikálie.
Modely PBPK se snaží být mechanistické matematickým přepisem anatomických, fyziologických, fyzikálních a chemických popisů jevů zapojených do komplexních procesů ADME. V těchto modelech stále existuje velká míra zbytkového zjednodušení a empirismu, ale ve srovnání s klasickými empirickými funkcemi mají rozšířenou oblast použitelnosti, farmakokinetické modely. Modely PBPK mohou mít čistě prediktivní použití, ale další použití, například statistická inference, byla umožněna vývojem Bayesian statistické nástroje schopné vypořádat se s komplexními modely.[1] To platí jak pro hodnocení rizika toxicity, tak pro vývoj terapeutických léků.
Modely PBPK se snaží spolehnout a priori na anatomické a fyziologické struktuře těla a do určité míry na biochemii. Obvykle jsou vícekomorové modely, s kompartmenty odpovídajícími předem definovaným orgánům nebo tkáním, s propojením odpovídajícím tokům krve nebo lymfy (vzácněji k difúzi). Systém diferenciální rovnice pro každou složku lze napsat koncentraci nebo množství látky a její parametry představují průtoky krve, rychlost plicní ventilace, objemy orgánů atd., o nichž jsou informace dostupné ve vědeckých publikacích. Ve skutečnosti je jejich popis těla zjednodušený a je třeba najít rovnováhu mezi složitostí a jednoduchostí. Kromě výhody umožňující nábor a priori informace o hodnotách parametrů, tyto modely také usnadňují mezidruhové transpozice nebo extrapolaci z jednoho způsobu podání do druhého (např., inhalace na orální). Příklad sedmikomorového modelu PBPK, vhodného k popisu osudu mnoha rozpouštědel v těle savce, je uveden na obrázku vpravo.
Dějiny
První farmakokinetický model popsaný ve vědecké literatuře[2]byl ve skutečnosti model PBPK. V té době to však vedlo k výpočtům, které byly neřešitelné. Pozornost se poté přesunula na jednodušší modely,[3]pro která bylo možné získat analytická řešení (taková řešení byla součty exponenciálních členů, což vedlo k dalším zjednodušením.) Dostupnost počítačů a numerické integrační algoritmy znamenala obnovený zájem o fyziologické modely na začátku 70. let.[4][5]U látek se složitou kinetikou nebo v případech, kdy byly vyžadovány mezidruhové extrapolace, nebyly jednoduché modely dostatečné a pokračoval výzkum fyziologických modelů.[6][7].[8]Do roku 2010 stovky vědeckých publikací popsaly a používaly modely PBPK a nejméně dvě soukromé společnosti zakládají své podnikání na svých odborných znalostech v této oblasti.
Vytváření modelu PBPK
Modelové rovnice se řídí principy transportu hmoty, dynamiky tekutin a biochemie, aby simulovaly osud látky v těle.[9]Oddíly jsou obvykle definovány seskupením orgánů nebo tkání s podobnou rychlostí perfuze krve a obsahem lipidů (tj. orgány, pro které je koncentrace chemických látek vs. časové profily budou podobné). Vstupní porty (plíce, kůže, střevní trakt ...), výstupní porty (ledviny, játra ...) a cílové orgány pro terapeutický účinek nebo toxicitu jsou často ponechány oddělené. Kosti lze z modelu vyloučit, pokud se jim zájmová látka nerozšíří. Spojení mezi oddělením sledují fyziologii (např., průtok krve ze střeva jde do jater, atd.)
Základní transportní rovnice
Distribuci léčiva do tkáně lze omezit rychlostí perfúzí nebo permeabilitou.[10][11] Kinetika omezená rychlostí perfúze platí, když tkáňové membrány nepředstavují bariéru pro difúzi. Tok krve, za předpokladu, že je léčivo transportováno převážně krví, jak tomu často bývá, je pak limitujícím faktorem pro distribuci v různých buňkách těla. To obvykle platí pro malé lipofilní léky. Při omezení perfúze se okamžitá rychlost vstupu pro množství léčiva v kompartmentu jednoduše rovná objemovému průtoku (krví) orgánem krát příchozí koncentraci v krvi. V tom případě; pro generické oddělení i, diferenciální rovnice pro veličinu Qi látky, která definuje rychlost změny v tomto množství, je:
kde Fi je průtok krve (uvedeno Q na obrázku výše), Cumění příchozí koncentrace arteriální krve, Pi koeficient rozdělování tkáně nad krev a PROTIi objem přihrádky i.
Kompletní sadu diferenciálních rovnic pro výše popsaný 7prostorový model lze tedy uvést v následující tabulce:
Tkáň | Diferenciální rovnice |
---|---|
Střevo | |
Ledviny | |
Špatně prokrvené tkáně (svaly a kůže) | |
Mozek | |
Srdce a plíce | |
Slinivka břišní | |
Játra |
Výše uvedené rovnice zahrnují pouze přepravní podmínky a neberou v úvahu vstupy ani výstupy. Ty lze modelovat pomocí konkrétních výrazů, jak je uvedeno dále.
Modelování vstupů
Modelování vstupů je nutné, abychom přišli se smysluplným popisem farmakokinetiky chemické látky. Následující příklady ukazují, jak psát odpovídající rovnice.
Požití
Při jednání s ústní bolus dávka (např. požití tablety) je velmi častým předpokladem absorpce prvního řádu. V takovém případě je střevní rovnice rozšířena o vstupní člen s konstantou rychlosti absorpce K.A:
To vyžaduje definování rovnice pro množství přijaté a přítomné ve střevním lumenu:
Při absenci střevního oddělení lze vstup provádět přímo do jater. V takovém případě však místní metabolismus ve střevě nemusí být správně popsán. Případ přibližně kontinuální absorpce (např. přes pitná voda) lze modelovat podle míry absorpce nultého řádu (zde Ring v jednotkách hmotnosti v čase):
Lze použít sofistikovanější model absorpce střev. V těchto modelech popisují další oddíly různé úseky střevního lumenu a tkáně. Lze vzít v úvahu intestinální pH, doby přepravy a přítomnost aktivních transportérů.[12]
Kožní sklad
Absorpci chemické látky uložené na kůži lze také modelovat pomocí výrazů prvního řádu. V takovém případě je nejlepší oddělit pokožku od ostatních tkání, dále odlišit exponovanou pokožku a neexponovanou pokožku a odlišit životaschopnou pokožku (dermis a epidermis) od stratum corneum (skutečná horní vrstva kůže vystavena). Toto je přístup použitý v [Bois F., Diaz Ochoa J.G. Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito J.V., Teng S., Worth A., v tisku, přístupy modelování víceúrovňového hodnocení bezpečnosti kosmetických přísad, toxikologie. doi: 10.1016 / j.tox.2016.05.026]
Neexponovaný stratum corneum jednoduše vyměňte s podkladovou životaschopnou kůží difúzí:
kde je rozdělovací koeficient, je celková plocha povrchu kůže, zlomek exponovaného povrchu kůže, ...
Pro životaschopnou kůži neexponovanou:
Pro kůži stratum corneum vystaveno:
pro vystavenou životaschopnou pokožku:
dt (QSkin_u) a dt (QSkin_e) se krmí z arteriální krve a zpět do venózní krve.
Byly zveřejněny složitější difúzní modely [odkaz přidat].
Intravenózní injekce
Intravenózní injekce je běžnou klinickou cestou podání. (doplní se)
Inhalace
Vdechování probíhá přes plíce a je těžko oddělitelné od výdechu (bude dokončeno)
Modelování metabolismu
Existuje několik způsobů, jak lze modelovat metabolismus. U některých modelů se dává přednost lineární rychlosti vylučování. Toho lze dosáhnout jednoduchou diferenciální rovnicí. Jinak a Michaelis-Menten rovnice je obecně vhodná pro přesnější výsledek.
- .
Využití modelování PBPK
Modely PBPK jsou kompartmentové modely jako mnoho jiných, ale mají několik výhod oproti takzvaným „klasickým“ farmakokinetickým modelům, které jsou méně založeny na fyziologii. Modely PBPK lze nejprve použít k abstrakci a případnému sladění různorodých dat (z fyzikálně-chemických nebo biochemických experimentů, in vitro nebo in vivo farmakologické nebo toxikologické experimenty, atd.) Umožňují také přístup k vnitřním tělesným koncentracím chemických látek nebo jejich metabolitů, zejména v místě jejich účinků, ať už terapeutických nebo toxických. Nakonec také pomáhají interpolaci a extrapolaci znalostí mezi:
- Dávky: např. Od vysokých koncentrací obvykle používaných v laboratorních experimentech po ty, které se vyskytují v prostředí
- Doba expozice: např., od kontinuální po diskontinuální nebo od jedné po více expozic
- Cesty podávání: např.od inhalační expozice po požití
- Druh: např., transpozice z hlodavců na člověka, před prvním podáním léku subjektům klinického hodnocení nebo když jsou experimenty na lidech považovány za neetické, například když je sloučenina toxická bez terapeutického přínosu
- Jednotlivci: např., od mužů po ženy, od dospělých po děti, od netehotných žen po těhotné
- Z in vitro na in vivo.[14]
Některé z těchto extrapolací jsou „parametrické“: k dosažení extrapolace jsou zapotřebí pouze změny ve vstupních hodnotách nebo hodnotách parametrů (to je obvykle případ extrapolací dávky a času). Jiné jsou „neparametrické“ v tom smyslu, že je nutná změna samotné struktury modelu (např., při extrapolaci na těhotnou ženu by měly být přidány rovnice pro plod).
Vzhledem k mechanickému základu modelů PBPK je dalším potenciálním využitím modelování PBPK testování hypotéz. Například pokud léková sloučenina vykazovala nižší než očekávanou orální biologickou dostupnost, lze vyhodnotit různé modelové struktury (tj. Hypotézy) a hodnoty parametrů, aby se určilo, které modely a / nebo parametry nejlépe odpovídají pozorovaným údajům. Pokud hypotéza, že za nízkou biologickou dostupnost odpovídá metabolismus ve střevech, přinesla nejlepší shodu, pak výsledky modelování PBPK podporují tuto hypotézu nad ostatními hodnocenými hypotézami.
Lze tedy použít modelování PBPK, mimo jinévyhodnotit zapojení transportu zprostředkovaného nosičem, saturaci clearance, enterohepatální recirkulaci původní sloučeniny, extrahepatální / extra-střevní eliminaci; vyšší in vivo rozpustnost, než se předpokládalo in vitro; zpoždění vyprazdňování žaludku vyvolané léky; ztráta střev a regionální rozdíly v absorpci střev.[15]
Limity a rozšíření modelování PBPK
Každý typ techniky modelování má své silné stránky a omezení. PBPK modelování není výjimkou. Jedním z omezení je potenciál pro velké množství parametrů, z nichž některé mohou být korelovány. To může vést k problémům s identifikovatelností parametrů a redundancí. Je však možné (a běžně se to dělá) explicitně modelovat korelace mezi parametry (například nelineární vztahy mezi věkem, tělesnou hmotností, objemem orgánů a průtoky krve).
Poté, co jsou každému parametru modelu PBPK přiřazeny číselné hodnoty, obvykle se používá specializovaný nebo obecný počítačový software k numerické integraci sady běžných diferenciálních rovnic, jako jsou ty, které jsou popsány výše, aby bylo možné vypočítat číselnou hodnotu každého oddílu ve stanovených hodnotách času (viz Software). Pokud však takové rovnice zahrnují pouze lineární funkce každé dílčí hodnoty nebo za omezujících podmínek (např. Když vstupní hodnoty zůstávají velmi malé), které zaručují, že taková linearita je úzce aproximována, lze tyto rovnice analyticky vyřešit, aby se získaly explicitní rovnice (nebo pod tyto omezující podmínky, velmi přesné aproximace) pro časově vážený průměr (TWA) hodnoty každého oddílu jako funkce hodnoty TWA každého zadaného vstupu (viz např.[16][17]).
Modely PBPK se mohou spolehnout na predikční modely chemických vlastností (QSAR modely nebo modely prediktivní chemie) na jedné straně. Například modely QSAR lze použít k odhadu rozdělovacích koeficientů. Rovněž zasahují do, ale nejsou určeny k nahrazení, biologie systémů modely metabolických drah. Jsou také paralelní s fyziome modely, ale nezaměřují se na detailní modelování fyziologických funkcí nad rámec cirkulace tekutin. Ve skutečnosti se výše uvedené čtyři typy modelů mohou při integraci navzájem posílit.[18].
Modely PBPK jsou náročné na data (je třeba nastavit mnoho parametrů) a jejich vývoj a ověření může trvat dlouho. Z tohoto důvodu byli kritizováni za zpoždění vývoje důležitých předpisů[19].
Reference
- ^ Gelman, A .; Bois, F.Y .; Jiang, J. (1996). "Fyziologická farmakokinetická analýza využívající modelování populace a informativní předchozí distribuce". Journal of the American Statistical Association. 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288. doi:10.1080/01621459.1996.10476708.
- ^ Teorell, T. (1937). "Kinetika distribuce látek podávaných tělu". Archivy Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 57: 205–240.
- ^ Gibaldi M. a Perrier D. (1982). Pharmacokinetics, druhé vydání, přepracované a rozšířené vydání. New York: Marcel Dekker.
- ^ Bischoff, K.B .; Dedrick, R.L .; Zaharko, D.S .; Longstreth, J.A. (1971). „Farmakokinetika methotrexátu“. Journal of Pharmaceutical Sciences. 60 (8): 1128–1133. doi:10,1002 / jps. 2600600803. PMID 5127083.
- ^ Dedrick, R.L .; Forrester, D.D .; Cannon, J.N .; El Dareer, S.M .; Mellett, L.B. (1973). „Farmakokinetika deaminace 1-beta-D-arabinofuranosylcytosinu (ARA-C) u několika druhů“. Biochemická farmakologie. 22 (19): 2405–2417. doi:10.1016/0006-2952(73)90342-0. PMID 4200888.
- ^ Gerlowski, L.E .; Jain, R.K. (1983). "Fyziologicky založené farmakokinetické modelování: principy a aplikace". Journal of Pharmaceutical Sciences. 72 (10): 1103–1127. doi:10,1002 / jps.2600721003. PMID 6358460.
- ^ Droz, P.O .; Guillemin, M. P. (1983). „Expozice lidskému styrenu - V. Vývoj modelu pro biologické monitorování“. Mezinárodní archiv zdraví a ochrany životního prostředí. 53 (1): 19–36. doi:10.1007 / bf00406174. PMID 6654499. S2CID 21135553.
- ^ Lutz, R.J .; Dedrick, R.L .; Tuey, D .; Sipes, G .; Anderson, M.W .; Matthews, H.B. (1984). „Srovnání farmakokinetiky několika polychlorovaných bifenylů u myší, potkanů, psů a opic pomocí fyziologického farmakokinetického modelu“. Metabolismus a dispozice léků. 12 (5): 527–535. PMID 6149901.
- ^ Campbell JL Jr, Clewell RA, Gentry PR, Andersen ME, Clewell HJ 3rd (2012). "Fyziologicky založené farmakokinetické / toxikokinetické modelování". Výpočetní toxikologie. Výpočetní toxikologie, metody v sérii molekulární biologie. Metody v molekulární biologii. 929. 439–499. doi:10.1007/978-1-62703-050-2_18. ISBN 978-1-62703-049-6. PMID 23007440.
- ^ Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae (2017). „Odhad minimálního koeficientu propustnosti u potkanů pro perfuzně omezenou distribuci tkání ve fyziologické farmakokinetice založené na celém těle“. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 115: 1–17. doi:10.1016 / j.ejpb.2017.01.026. PMID 28215648. S2CID 3455193.
- ^ Espié, Pascal; Tytgat, Dominique; Sargentini-Maier, Maria-Laura; Poggesi, Italo; Watelet, Jean-Baptiste (2009). "Fyziologicky založená farmakokinetika (PBPK)". Recenze metabolismu drog. 41 (3): 391–407. doi:10.1080/10837450902891360. ISSN 1097-9883. PMID 19601719. S2CID 20219523.
- ^ Darwich, AS; Pade D; Ammori BJ; Jamei M; Ashcroft DM; Rostami-Hodjegan A (2012). „Mechanistický farmakokinetický model k hodnocení modifikované biologické dostupnosti orálního léčiva po bariatrické chirurgii u morbidně obézních pacientů: souhra mezi metabolismem střevní stěny CYP3A, propustností a rozpouštěním“. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 64 (7): 1008–1024. doi:10.1111 / j.2042-7158.2012.01538.x. PMID 22686346.
- ^ Tento článek zahrnuje D. Wong, Mao Ye, Martin B. Ulmschneider, text Peter C. Searson k dispozici pod CC BY 4.0 licence.
- ^ Bouvier d'Yvoire, M .; Prieto P .; Blaauboer B.J .; Bois F .; Boobis A .; Brochot C .; Coecke S .; Freidig A .; Gundert-Remy U .; Hartung T .; Jacobs M. N .; Lavé T .; Leahy D.E .; Lennernäs H .; Loizou G.D .; Meek B .; Pease C .; Rowland M .; Spendiff M .; Yang J .; Zeilmaker M. (2007). „Fyziologicky založené kinetické modelování (modelování PBK): plnění agendy 3R - zpráva a doporučení semináře ECVAM 63a“. Alternativy k laboratorním zvířatům. 35 (6): 661–671. doi:10.1177/026119290703500606. PMID 18186671. S2CID 1247463.
- ^ Peters, SA (2008). "Hodnocení obecného fyziologicky založeného farmakokinetického modelu pro analýzu tvaru čáry". Clin Pharmacokinet. 47 (4): 261–75. doi:10.2165/00003088-200847040-00004. PMID 18336055. S2CID 10598918.
- ^ Bogen, K.T. (1988). „Farmakokinetika pro analýzu regulačních rizik: Případ trichlorethylenu“. Regulační toxikologie a farmakologie. 8 (4): 447–466. doi:10.1016/0273-2300(88)90045-1. PMID 3222486.
- ^ Bogen, K.T .; Hall, L.C. (1989). „Farmakokinetika pro analýzu regulačních rizik: Případ 1,1,1-trichlorethanu (methylchloroformu)“. Regulační toxikologie a farmakologie. 10 (1): 26–50. doi:10.1016/0273-2300(89)90011-1. PMID 2672126.
- ^ Bois, F.Y. (2009). "Fyziologicky založené modelování a predikce lékových interakcí". Základní a klinická farmakologie a toxikologie. 106 (3): 154–161. doi:10.1111 / j.1742-7843.2009.00488.x. PMID 19912164.
- ^ „Síť vlivu: Proč USA nechávají na trhu smrtící chemikálie - Sott.net“. Sott.net. Citováno 2018-09-10.
Další reference:
- Balant LG (1990). "Fyziologické farmakokinetické modelování". Xenobiotica. 20 (11): 1241–1257. doi:10.3109/00498259009046841. PMID 2275217.
- Bois F, Jamei M, Clewell H (2010). „PBPK modelování interindividuální variability ve farmakokinetice environmentálních chemikálií“ (PDF). Toxikologie. 278 (3): 256–267. doi:10.1016 / j.tox.2010.06.007. PMID 20600548.
- Menzel D (1987). "Fyziologické farmakokinetické modelování". Věda o životním prostředí a technologie. 21 (10): 944–950. doi:10.1021 / es50001a004. PMID 19994989.
- Ramsey J, Andersen M (1984). "Fyziologicky podložený popis inhalační farmakokinetiky styrenu u potkanů a lidí". Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 73 (1): 159–175. doi:10.1016 / 0041-008x (84) 90064-4. PMID 6710512.
- Reddy M. et al. (2005) Fyziologicky založené farmakokinetické modelování: Věda a aplikace, Wiley-Interscience.
- Peters S.A (2012) Fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modelování a simulaceWiley.
Fóra
- Ekotoxické modely je web o matematických modelech v ekotoxikologii.
Software
Vyhrazený software:
Obecný software: