KEAP1 - KEAP1 - Wikipedia

KEAP1
Dostupné struktury
PDB	Hledání ortologu: PDBe RCSB
Seznam id kódů PDB
	1U6D, 1 ZGK, 2FLU, 3VNG, 3VNH, 3ZGC, 3ZGD, 4CXI, 4CXJ, 4CXT, 4IFJ, 4IFL, 4IFN, 4IN4, 4IQK, 4L7B, 4L7C, 4L7D, 4N1B, 4XMB
Identifikátory
Aliasy	KEAP1, INrf2, KLHL19, kelch jako protein spojený s ECH 1
Externí ID	OMIM: 606016 MGI: 1858732 HomoloGene: 8184 Genové karty: KEAP1
Umístění genu (člověk)
Chr.	Chromozom 19 (lidský)
Konec	10,503,558 bp
Umístění genu (myš)
Chr.	Chromozom 9 (myš)
Konec	21,239,361 bp
Exprese RNA vzor
	Další údaje o referenčních výrazech
Genová ontologie
Molekulární funkce	• vazba transkripčního faktoru; • aktivita ubikvitin-protein transferázy; • GO: 0001948 vazba na proteiny; • aktivita homodimerizace proteinu; • specifické vazby neuspořádaných domén; • identická vazba na protein;
Buněčná složka	• cytoplazma; • Komplex ubikvitin ligázy Cul3-RING; • nukleoplazma; • organizační centrum mikrotubulů; • střední část těla; • endoplazmatické retikulum; • aktinové vlákno; • buněčné jádro; • cytosol; • makromolekulární komplex;
Biologický proces	• buněčná odpověď na interleukin-4; • regulace diferenciace buněk epidermis; • regulace transkripce, DNA-šablony; • v embryonálním vývoji dělohy; • katabolický proces proteinu nezávislý na ubikvitinu; • negativní regulace aktivity sekvenčně specifického transkripčního faktoru vázajícího DNA; • transkripce, chráněná DNA; • ubikvitinace bílkovin; • pozitivní regulace katabolického procesu proteinu závislého na proteinu závislém na ubikvitinu; • cytoplazmatické sekvestrace transkripčního faktoru; • deubikvitinace bílkovin; • posttranslační modifikace; • GO: virový proces 0022415;
	Zdroje:Amigo / QuickGO
Ortology
	9817
	50868
	ENSG00000079999
	ENSMUSG00000003308
	Q14145
	Q9Z2X8
	NM_012289; NM_203500
	NM_001110305; NM_001110306; NM_001110307; NM_016679
	NP_036421; NP_987096
	NP_001103775; NP_001103776; NP_001103777; NP_057888
	Wikidata
Zobrazit / upravit člověka	Zobrazit / upravit myš

Kelch-like ECH-associated protein 1 je protein že u lidí je kódován Keap1 gen.^[5]

Struktura

Keap1 má čtyři oddělené proteinové domény. N-terminální Broad komplex, Tramtrack a Bric-a-Brac (BTB) doména obsahuje zbytek Cys151, který je jedním z důležitých cysteinů při snímání stresu. Doména intervenující oblasti (IVR) obsahuje dva kritické cysteinové zbytky, Cys273 a Cys288, které jsou druhou skupinou cysteinů důležitých pro snímání stresu. Domény s dvojitým opakováním glycinu (DGR) a C-terminální oblastí (CTR) spolupracují na vytvoření a β-vrtule struktura, se kterou Keap1 interaguje Nrf2.

Interakce

Dráha KEAP1 / NRF2 moduluje protinádorovou reakci těla

Bylo prokázáno, že Keap1 komunikovat s Nrf2, hlavní regulátor antioxidační odezvy, která je důležitá pro zlepšení oxidační stres.^[6]^[7]^[8]

Za klidových podmínek Nrf2 je ukotven v cytoplazmě vazbou na Keap1, což zase usnadňuje ubikvitinace a následující proteolýza z Nrf2. Takové sekvestrace a další degradace Nrf2 v cytoplazmě jsou mechanismy represivních účinků Keap1 na Nrf2. Keap1 není jen a supresor nádoru gen, ale také a supresor metastáz gen.^[9]

Jako drogový cíl

Protože aktivace Nrf2 vede ke koordinovanému antioxidant a protizánětlivý odpověď a Keap1 potlačuje Nrf2 aktivace se Keap1 stal velmi atraktivním drogovým cílem.^[10]^[11]^[12]^[13]

Série syntetického oleanu triterpenoid sloučeniny, známé jako antioxidační modulátory zánětu (AIM), vyvíjejí Reata Pharmaceuticals, Inc.. a jsou silnými induktory Keap1-Nrf2 path, blocking Keap1-dependent Nrf2 ubikvitinace a vedoucí ke stabilizaci a jaderné translokaci Nrf2 a následná indukce cílových genů Nrf2.^{[Citace je zapotřebí ]} Sloučenina olova v této sérii, bardoxolon methyl (také známý jako CDDO-Me nebo RTA 402) byl v pozdních stadiích klinických studií pro léčbu chronické onemocnění ledvin (CKD) u pacientů s typem 2 diabetes mellitus a prokázala schopnost zlepšit markery funkce ledvin u těchto pacientů.^{[Citace je zapotřebí ]} Fáze 3 však byla z bezpečnostních důvodů zastavena.

Lidské zdraví

Mutace v KEAP1 které vedou ke ztrátě funkce, nejsou spojeny s familiárními druhy rakoviny, přestože k tomu jednotlivce předurčují multinodulární strumy. Navrhovaný mechanismus vedoucí k tvorbě strumy je ten, že redox stres zažívá, když štítná žláza produkuje hormony ztráta heterozygotnosti z KEAP1, což vede ke strumám.^[14]

Galerie

(a) proteinové domény NRF2 a KEAP1; (b) KEAP1 homodimerizuje prostřednictvím BTB domény a prostřednictvím Kelchových domén KEAP1 interaguje s NRF2 na motivech ETGE a DLG^[14]
Vztah dráhy NRF2 / KEAP1 s buněčným metabolizmem^[14]

Reference

^ ^A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000079999 - Ensembl, Květen 2017
^ ^A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003308 - Ensembl, Květen 2017
^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ „Entrez Gene: KEAP1 kelch-like ECH-associated protein 1“.
^ Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (říjen 2003). „Nrf2 je přímým substrátem PERK a efektorem přežití buněk závislých na PERK“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (20): 7198–209. doi:10.1128 / mcb.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321. PMID 14517290.
^ Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K a kol. (Září 2008). „Mutace související s rakovinou v NRF2 zhoršují jeho rozpoznávání ligázou Keap1-Cul3 E3 a podporují malignitu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (36): 13568–73. Bibcode:2008PNAS..10513568S. doi:10.1073 / pnas.0806268105. PMC 2533230. PMID 18757741.
^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (srpen 2008). „Aktivace Nrf2 arsenitem a kyselinou monomethylarsonovou je nezávislá na Keap1-C151: vylepšená interakce Keap1-Cul3“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 230 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.taap.2008.03.003. PMC 2610481. PMID 18417180.
^ Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, Jiang S, Askenazi M, Karakousi TR a kol. (Červenec 2019). „Aktivace Nrf2 podporuje metastázování rakoviny plic tím, že inhibuje degradaci Bach1“. Buňka. 178 (2): 316–329.e18. doi:10.1016 / j.cell.2019.06.003. PMC 6625921. PMID 31257023.
^ Abed DA, Goldstein M, Albanyan H, Jin H, Hu L (červenec 2015). „Objev přímých inhibitorů interakce protein-protein Keap1-Nrf2 jako potenciálních terapeutických a preventivních látek“. Acta Pharmaceutica Sinica. B. 5 (4): 285–99. doi:10.1016 / j.apsb.2015.05.008. PMC 4629420. PMID 26579458.
^ Lu MC, Ji JA, Jiang ZY, You QD (září 2016). „Cesta Keap1-Nrf2-ARE jako potenciální preventivní a terapeutický cíl: aktualizace“. Recenze lékařského výzkumu. 36 (5): 924–63. doi:10,1002 / med.21396. PMID 27192495. S2CID 30047975.
^ Deshmukh P, Unni S, Krishnappa G, Padmanabhan B (únor 2017). „Dráha Keap1-Nrf2: slibný terapeutický cíl pro potlačení poškození zprostředkovaného ROS u rakoviny a neurodegenerativních onemocnění“. Biofyzikální recenze. 9 (1): 41–56. doi:10.1007 / s12551-016-0244-4. PMC 5425799. PMID 28510041.
^ Kerr F, Sofola-Adesakin O, Ivanov DK, Gatliff J, Gomez Perez-Nievas B, Bertrand HC a kol. (Březen 2017). „Přímé narušení Keap1-Nrf2 jako potenciální terapeutický cíl pro Alzheimerovu chorobu“. Genetika PLOS. 13 (3): e1006593. doi:10.1371 / journal.pgen.1006593. PMC 5333801. PMID 28253260.
^ ^A ^b ^C Wu WL, Papagiannakopoulos T (09.03.2020). „Pleiotropní role dráhy KEAP1 / NRF2 v rakovině“. Každoroční přehled biologie rakoviny. 4 (1): 413–435. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030518-055627. ISSN 2472-3428.

Další čtení

Zhang DD (2007). "Mechanistické studie signalizační dráhy Nrf2-Keap1". Recenze metabolismu drog. 38 (4): 769–89. CiteSeerX 10.1.1.600.2452. doi:10.1080/03602530600971974. PMID 17145701. S2CID 7627379.
Nagase T, Seki N, Tanaka A, Ishikawa K, Nomura N (srpen 1995). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. IV. Kódující sekvence 40 nových genů (KIAA0121-KIAA0160) odvozené analýzou cDNA klonů z lidské buněčné linie KG-1“. Výzkum DNA. 2 (4): 167–74, 199–210. doi:10.1093 / dnares / 2.4.167. PMID 8590280.
Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, Yamamoto M (leden 1999). „Keap1 potlačuje jadernou aktivaci prvků reagujících na antioxidanty pomocí Nrf2 prostřednictvím vazby na amino-koncovou doménu Neh2“. Geny a vývoj. 13 (1): 76–86. doi:10.1101 / gad.13.1.76. PMC 316370. PMID 9887101.
Dhakshinamoorthy S, Jaiswal AK (červen 2001). „Funkční charakterizace a role INrf2 v expresi zprostředkované antioxidační odezvou a antioxidační indukci genu NAD (P) H: chinon oxidoreduktázy1“. Onkogen. 20 (29): 3906–17. doi:10.1038 / sj.onc.1204506. PMID 11439354.
Sekhar KR, Spitz DR, Harris S, Nguyen TT, Meredith MJ, Holt JT a kol. (Duben 2002). „Redox senzitivní interakce mezi KIAA0132 a Nrf2 zprostředkovává indomethacinem indukovanou expresi gama-glutamylcysteinsyntetázy“. Radikální biologie a medicína zdarma. 32 (7): 650–62. doi:10.1016 / S0891-5849 (02) 00755-4. PMID 11909699.
Velichkova M, Guttman J, Warren C, Eng L, Kline K, Vogl AW, Hasson T (březen 2002). "Lidský homolog Drosophila kelch se asociuje s myosinem-VIIa ve specializovaných adhezních spojích". Motilita buněk a cytoskelet. 51 (3): 147–64. doi:10,1002 / cm. 10025. PMID 11921171.
Zipper LM, Mulcahy RT (září 2002). „K sekvestraci Nrf2 v cytoplazmě je nutná funkce dimerizace Keap1 BTB / POZ“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (39): 36544–52. doi:10,1074 / jbc.M206530200. PMID 12145307.
Sekhar KR, Yan XX, Freeman ML (říjen 2002). „Nrf2 degradace cestou ubikvitin proteazomu je inhibována KIAA0132, lidským homologem s INrf2“. Onkogen. 21 (44): 6829–34. doi:10.1038 / sj.onc.1205905. PMID 12360409.
Bloom DA, Jaiswal AK (listopad 2003). „Fosforylace Nrf2 na Ser40 proteinovou kinázou C v reakci na antioxidanty vede k uvolňování Nrf2 z INrf2, ale není nutná pro stabilizaci / akumulaci Nrf2 v jádru a transkripční aktivaci NAD (P) H zprostředkovanou antioxidační odezvou: genová exprese chinon oxidoreduktázy-1 ". The Journal of Biological Chemistry. 278 (45): 44675–82. doi:10,1074 / jbc.M307633200. PMID 12947090.
Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (říjen 2003). „Nrf2 je přímým substrátem PERK a efektorem přežití buněk závislých na PERK“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (20): 7198–209. doi:10.1128 / MCB.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321. PMID 14517290.
Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A, et al. (Červenec 2004). "Funkční proteomické mapování lidské signální dráhy". Výzkum genomu. 14 (7): 1324–32. doi:10,1101 / gr. 2334104. PMC 442148. PMID 15231748.
Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T a kol. (Srpen 2004). „Senzor oxidačního stresu Keap1 funguje jako adaptér pro E3 ligázu na bázi Cul3 k regulaci proteazomální degradace Nrf2“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (16): 7130–9. doi:10.1128 / MCB.24.16.7130-7139.2004. PMC 479737. PMID 15282312.
Strachan GD, Morgan KL, Otis LL, Caltagarone J, Gittis A, Bowser R, Jordan-Sciutto KL (září 2004). „Klon 1 plodu Alz-50 interaguje s lidským ortologem proteinu spojeného s Kelchovým Ech“. Biochemie. 43 (38): 12113–22. doi:10.1021 / bi0494166. PMC 3670950. PMID 15379550.
Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ (prosinec 2004). „Krystalová struktura Kelchovy domény lidského Keap1“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (52): 54750–8. doi:10,1074 / jbc.M410073200. PMID 15475350.
Zhang DD, Lo SC, Cross JV, Templeton DJ, Hannink M (prosinec 2004). „Keap1 je redoxně regulovaný substrátový adaptační protein pro komplex ubiquitin ligázy závislý na Cul3“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (24): 10941–53. doi:10.1128 / MCB.24.24.10941-10953.2004. PMC 533977. PMID 15572695.
Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ (prosinec 2004). "Krystalizace a počáteční krystalografická analýza Kelchovy domény z lidského Keap1". Acta Crystallographica. Sekce D, Biologická krystalografie. 60 (Pt 12 Pt 2): 2346–8. CiteSeerX 10.1.1.631.1273. doi:10.1107 / S0907444904024825. PMID 15583386.
Furukawa M, Xiong Y (leden 2005). „BTB protein Keap1 se zaměřuje na antioxidační transkripční faktor Nrf2 pro ubikvitinaci ligandem Cullin 3-Roc1“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (1): 162–71. doi:10.1128 / MCB.25.1.162-171.2005. PMC 538799. PMID 15601839.
Hosoya T, Maruyama A, Kang MI, Kawatani Y, Shibata T, Uchida K a kol. (Červenec 2005). „Diferenciální reakce systému Nrf2-Keap1 na laminární a oscilační smykové napětí v endoteliálních buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (29): 27244–50. doi:10,1074 / jbc.M502551200. PMID 15917255.

[refGRCh38Ensembl-1] A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000079999 - Ensembl, Květen 2017

[refGRCm38Ensembl-2] A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003308 - Ensembl, Květen 2017

[3] „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[4] „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[entrez-5] „Entrez Gene: KEAP1 kelch-like ECH-associated protein 1“.

[pmid14517290-6] Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (říjen 2003). „Nrf2 je přímým substrátem PERK a efektorem přežití buněk závislých na PERK“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (20): 7198–209. doi:10.1128 / mcb.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321. PMID 14517290.

[pmid18757741-7] Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K a kol. (Září 2008). „Mutace související s rakovinou v NRF2 zhoršují jeho rozpoznávání ligázou Keap1-Cul3 E3 a podporují malignitu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (36): 13568–73. Bibcode:2008PNAS..10513568S. doi:10.1073 / pnas.0806268105. PMC 2533230. PMID 18757741.

[pmid18417180-8] Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (srpen 2008). „Aktivace Nrf2 arsenitem a kyselinou monomethylarsonovou je nezávislá na Keap1-C151: vylepšená interakce Keap1-Cul3“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 230 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.taap.2008.03.003. PMC 2610481. PMID 18417180.

[pmid31257023-9] Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, Jiang S, Askenazi M, Karakousi TR a kol. (Červenec 2019). „Aktivace Nrf2 podporuje metastázování rakoviny plic tím, že inhibuje degradaci Bach1“. Buňka. 178 (2): 316–329.e18. doi:10.1016 / j.cell.2019.06.003. PMC 6625921. PMID 31257023.

[pmid26579458-10] Abed DA, Goldstein M, Albanyan H, Jin H, Hu L (červenec 2015). „Objev přímých inhibitorů interakce protein-protein Keap1-Nrf2 jako potenciálních terapeutických a preventivních látek“. Acta Pharmaceutica Sinica. B. 5 (4): 285–99. doi:10.1016 / j.apsb.2015.05.008. PMC 4629420. PMID 26579458.

[pmid27192495-11] Lu MC, Ji JA, Jiang ZY, You QD (září 2016). „Cesta Keap1-Nrf2-ARE jako potenciální preventivní a terapeutický cíl: aktualizace“. Recenze lékařského výzkumu. 36 (5): 924–63. doi:10,1002 / med.21396. PMID 27192495. S2CID 30047975.

[pmid28510041-12] Deshmukh P, Unni S, Krishnappa G, Padmanabhan B (únor 2017). „Dráha Keap1-Nrf2: slibný terapeutický cíl pro potlačení poškození zprostředkovaného ROS u rakoviny a neurodegenerativních onemocnění“. Biofyzikální recenze. 9 (1): 41–56. doi:10.1007 / s12551-016-0244-4. PMC 5425799. PMID 28510041.

[pmid28253260-13] Kerr F, Sofola-Adesakin O, Ivanov DK, Gatliff J, Gomez Perez-Nievas B, Bertrand HC a kol. (Březen 2017). „Přímé narušení Keap1-Nrf2 jako potenciální terapeutický cíl pro Alzheimerovu chorobu“. Genetika PLOS. 13 (3): e1006593. doi:10.1371 / journal.pgen.1006593. PMC 5333801. PMID 28253260.

[Wu-14] A ^b ^C Wu WL, Papagiannakopoulos T (09.03.2020). „Pleiotropní role dráhy KEAP1 / NRF2 v rakovině“. Každoroční přehled biologie rakoviny. 4 (1): 413–435. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030518-055627. ISSN 2472-3428.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]