Bardoxolon methyl - Bardoxolone methyl
 | tento článek příliš spoléhá na Reference na primární zdroje. (Září 2014) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Trasy z správa | Ústní |
| ATC kód |
|
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Informační karta ECHA | 100.132.153  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C32H43NÓ4 |
| Molární hmotnost | 505.699 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Bardoxolon methyl (také známý jako „RTA 402“, „CDDO-methylester“ a CDDO-Me) je experimentální a orálněbiologicky dostupné polosyntetický triterpenoid, na základě lešení přírodního produktu kyselina oleanolová. Předklinické studie naznačují, že sloučenina působí jako aktivátor sloučeniny Nrf2 dráhy a inhibitoru NF-kB cesta. A klinické hodnocení fáze 3 hodnocení methyl bardoxolonu pro léčbu chronické onemocnění ledvin (CKD) byla ukončena v říjnu 2012 poté, co bylo zjištěno, že u pacientů léčených tímto lékem došlo k vyššímu výskytu nežádoucích účinků souvisejících se srdcem, včetně srdečního selhání, hospitalizací a úmrtí.[1][2][3]
Klinický vývoj
Vyšetřování bardoxolonu methyl byla provedena Reata Pharmaceuticals ve spolupráci s Abbvie a Kyowa Hakko Kirin.[Citace je zapotřebí ]
Fáze 1
A Fáze 1 klinické studie, sponzorované společností Reata, bylo provedeno za účelem stanovení bezpečnostního profilu a vhodného dávkování pro následné studie fáze II, jakož i pro vyhodnocení protinádorové aktivity u pacientů s pokročilou malignitou solidních nádorů nebo lymfoidů.[4] Reverzibilní stupeň 3 zvýšení jaterních transamináz byly hlášeny. Maximální tolerovaná dávka byla 900 mg / den. NQO1 Úrovně mRNA, indikativní pro Nrf2 aktivace dráhy, byly zvýšeny v mononukleární buňky periferní krve (PBMC) a nádorové biopsie vykazovaly snížené hladiny NF-kB a cyklin D1. Odhadované zlepšení rychlost glomerulární filtrace (eGFR) u pacientů léčených bardoxolonmethylem a na základě tohoto zjištění autoři navrhli, že lék může být prospěšný pro pacienty s CKD.
Fáze 2
Reata-financovaný, Fáze 2 multicentrum RCT (BEAM) u pacientů se středně těžkou až těžkou CKD a diabetem typu 2 uvádí, že u pacientů léčených bardoxolonem methylem po dobu 24 měsíců byl zvýšen eGFR (> 10 ml / min / 1,73 m²). Analýza sekundární koncové body ukázaly, že přibližně u tří čtvrtin pacientů léčených bardoxolonem methylem došlo k alespoň 10% zvýšení eGFR a u jedné čtvrtiny pacientů došlo ke zlepšení o 50%. Nežádoucí účinky u pacientů léčených bardoxolonem methylovou skupinou byly obecně zvládnutelné a mírné až střední závažnosti, nejčastěji byly hlášeny svalové křeče.[5]
V roce 2014 společnost Reata oznámila zahájení placebem kontrolované multicentrické studie fáze 2 (LARIAT), jejímž cílem bylo posoudit účinky bardoxolonu methylu na plicní arteriální hypertenzi.[6]
Fáze 3
A Fáze 3 nadnárodní RCT (BEACON) navržený k testování účinku bardoxolonu methyl na progresi do konečné onemocnění ledvin nebo kardiovaskulární smrt u pacientů s CKD 4. stupně a diabetem 2. typu byla zahájena společností Reata v červnu 2011 a zastavena v říjnu 2012 poté, co bylo zjištěno, že u pacientů léčených bardoxolonem methylem došlo k vyššímu výskytu nežádoucích účinků souvisejících se srdcem, včetně srdečního selhání, hospitalizace a úmrtí.[1][2]
Retrospektiva post-hoc analýzy údajů fáze 3 provedených společností Reata identifikovala předchozí hospitalizaci pro srdeční selhání a základní úroveň mozkový natriuretický peptid, marker zadržování tekutin, jako prediktory hospitalizací pro srdeční selhání ve studii BEACON. U pacientů bez těchto základních charakteristik bylo riziko srdečních selhání u pacientů léčených bardoxolonem methyl a placebo podobné.[7]
Mechanismus účinku
Bardoxolon methyl je aktivátor KEAP1 -Nrf2 cesta u myší.[8] Bardoxolon methyl také inhibuje prozánětlivý transkripční faktor NF-kB v tkáňové kultivované lidské buněčné linii.[9]
Reference
- ^ A b de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P a kol. (2013). „Bardoxolon methyl u cukrovky typu 2 a chronického onemocnění ledvin 4. stupně“. N Engl J Med. 369 (26): 2492–503. doi:10.1056 / NEJMoa1306033. PMC 4496027. PMID 24206459.
- ^ A b Carrolle, Johne. „Po chuti katastrofy plánuje Reata návrat bardoxolonu.“.
- ^ „Vyhodnocení Bardoxolonu Methyl u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH) (LARIAT)“.
- ^ Hong DS, Kurzrock R, Supko JG a kol. (2012). „Fáze I první studie u člověka s bardoxolonem methyl u pacientů s pokročilými solidními tumory a lymfomy“. Clin Cancer Res. 18 (12): 3396–406. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2703. PMC 4494099. PMID 22634319.
- ^ Pergola PE, Raskin P, Toto RD a kol. (2011). „Bardoxolon methyl a funkce ledvin u CKD s diabetem 2. typu“. N Engl J Med. 365 (4): 327–36. doi:10.1056 / NEJMoa1105351. PMID 21699484.
- ^ „Vyhodnocení Bardoxolonu Methyl u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH) (LARIAT)“.
- ^ Chin MP, Reisman SA, Bakris GL a kol. (2014). „Mechanismy přispívající k nežádoucím kardiovaskulárním příhodám u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin 4. stupně léčených bardoxolonem methyl“ (PDF). Jsem J. Nephrol. 39 (6): 499–508. doi:10.1159/000362906. PMID 24903467.
- ^ Yates MS, Tauchi M, Katsuoka F a kol. (2007). „Farmakodynamická charakterizace chemopreventivních triterpenoidů jako výjimečně silných induktorů genů regulovaných Nrf2“. Mol Cancer Ther. 6 (1): 154–62. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0516. PMID 17237276.
- ^ Ahamd R, Raina D, Meyer C a kol. (2006). „Triterpenoid CDDO-Me blokuje dráhu NF-kappaB přímou inhibicí IKKbeta na Cys-179“. J Biol Chem. 281 (47): 35764–9. doi:10,1074 / jbc.M607160200. PMID 16998237.