Joseph Takahashi - Joseph Takahashi

Joseph S. Takahashi
narozený16. prosince 1951
Tokyo, Japonsko
Národnostamerický
Alma materSwarthmore College
University of Oregon
Známý jakoObjevování HODINY gen
Vědecká kariéra
PoleGenetika
Neurobiologie
InstituceUT jihozápadní
Howard Hughes Medical Institute
VlivyNorman Meinkoth
Kenneth Rawson
Patricia DeCoursey
Michael Menaker[1]

Joseph S. Takahashi je Japonský Američan neurobiolog a genetik. Takahashi je profesorem na Jihozápadní lékařské centrum University of Texas stejně jako vyšetřovatel na Howard Hughes Medical Institute.[2][3] Takahashiho výzkumná skupina objevila genetický základ pro savčí cirkadiánní hodiny v roce 1994 a identifikoval Hodiny gen v roce 1997.[4][5][6] Takahashi byl zvolen do Národní akademie věd v roce 2003.[1]

Pozadí

Takahashi vystudoval Richard Montgomery High School v Rockville, Maryland v roce 1970.[3] Takahashi se zúčastnil Swarthmore College a promoval v roce 1974 v oboru biologie.[1] Pracoval s Patricia DeCoursey na University of South Carolina rok po ukončení studia a poté se přihlásil k práci s Michael Menaker na University of Texas, Austin. Menaker se nakonec přestěhoval do University of Oregon kde Takahashi získal doktorát z neurovědy v roce 1981.[1] Takahashi byl postdoktorand na Národní institut duševního zdraví po dobu dvou let pod vedením Martina Zatze, než nastoupil na fakultní pozici v Northwestern University Katedra neurobiologie a fyziologie v roce 1983, kde zastával 26leté funkční období.[1] Takahashi se připojil k fakultě na Jihozápadní lékařské centrum University of Texas v Dallasu v roce 2008 jako jejich významná židle Loyd B. Sands v oboru neurovědy.[2] Takahashi také slouží jako člen vědecké poradní rady společnosti Hypnion Inc., společnosti zaměřené na vývoj nových terapeutik pro poruchy centrálního nervového systému ovlivňující bdělost spánku a bdělosti, jakož i abnormality cirkadiánního rytmu.[7] Působí také jako člen redakčních rad Neuron, Fyziologická genomika a Journal of Biological Rhythms.[8]

Výzkumné příspěvky

Studie SCN - cirkadiánního kardiostimulátoru

Na začátku 80. let Takahashi a Menaker ptáka studovali epifýza kulturní systém in vitro porozumět cirkadiánním oscilacím a oni prokázali, že suprachiasmatické jádro (SCN) z hypotalamus,[9] která byla identifikována jako řídící centrum pro cirkadiánní rytmy u savců, hrála stejnou roli u ptáků.[10] Autoři také spolupracovali s DeCoursey a pomocí křečků prokázali, že systém fotoreceptorů odpovědný za strhávání cirkadiánních rytmů se liší od systému vizuálního.[11]

V roce 2010 Takahashi, Buhr a Yoo zkoumali potenciál teplotních výkyvů pro unášení biologických oscilátorů. Zjištění, že hlavní cirkadiánní kardiostimulátor, robustní oscilátor, který je typicky strháván pouze cykly prostředí světlo / tma, byl také schopen strhávat teplotní výkyvy, když byl izolován in vitro naznačuje, že resetování teploty je základní vlastností všech savčích hodin a pravděpodobně funguje prostřednictvím vysoce konzervativního mechanismu ve všech savčích buňkách. To také naznačuje, že rytmy tělesné teploty, jak jsou kontrolovány SCN v homeotermický savci, je potenciální mechanismus, jehož prostřednictvím mohou hlavní hodiny synchronizovat cirkadiánní oscilátory v tkáních po celém těle.[12]

Studie cirkadiánních vlastností savčích genů hodin

Výzkum Takahashi vedl k mnoha vývojům v porozumění tomu, jak cirkadiánní hodiny savců ovlivňují fyziologii a vztahy s prostředím. V roce 1993 Takahashi a Michael Greenberg studoval mechanismy unášení suprachiasmatických jader savců do světelných cyklů prostředí. Zkoumali vztah mezi fosforylovaným cyklickým adenosinmonofosfátovým vazebným proteinem (CREB ) a c-fos transkripce, protein dříve označený jako složka dráhy fotonické strhávání.[13] Použitím imunoprecipitace, Takahashi a Greenberg dokázali, že světlo indukovaná CREB fosforylace se vyskytuje pouze během subjektivní noci.[14] Vzhledem k tomu, že se ukázalo, že CREB reguluje c-fos přepis v PC12 buňky feochromocytomu,[15] Takahashi a Greenberg byli schopni dospět k závěru, že fosforylace CREB v SCN může hrát důležitou roli při unášení fotek savců.[14]

Po in vitro výzkum systému epifýzy používaný k pochopení cirkadiánních oscilací, byla zřejmá omezení systému buněčných kultur a Takahashi přešel k metodám, které začal používat dopředná genetika a poziční klonování —Nástroje, které nevyžadovaly žádné pokročilé znalosti základního mechanismu - porozumět genetickým a molekulárním základům cirkadiánních rytmů.[1][16] Pomocí mutovaných kmenů myší Takahashi a jeho kolegové izolovali kmeny s abnormální délkou období a objevili hodiny gen v roce 1994.[17] Naklonovali savčí cirkadián hodiny gen v roce 1997.[1][18]

V roce 2000 Takahashi učinil to, co nazývá, jedním ze svých nejvýznamnějších příspěvků na poli, kterým bylo klonování mutanta tau gen identifikovaný v roce 1988 Menakerem a Martinem Ralphem.[1] Od svého objevu v roce 1988 tau Gen byl důkladně studován, avšak kvůli omezeným genomickým zdrojům u křečků, organismu, ve kterém byl objeven, existoval problém, který znemožňoval další studium. Pomocí geneticky řízené reprezentativní rozdílové analýzy (GDRDA) byly fragmenty DNA, které se mezi mutovanými a divokými křečky lišily. S touto informací Takahashi poté použil poziční syntenické klonování k identifikaci synteny s lidským genomem. To odhalilo, že gen úzce souvisí s genem doubletime (dbt) v Drosophila, a kasein kináza 1 epsilon (CKIe) u lidí, z nichž oba interagují a regulují ZA úrovně.[19]

Non-cirkadiánní fenotypy hodiny mutantní myš

Od identifikace hodiny mutant v roce 1994,[17] Takahashi pokračoval ve výzkumu této mutace a aplikoval ji na studium klinických poruch, jako je nepravidelný spánek homeostáza a obezita.[20][21]

V roce 2000 to on a jeho kolegové v Northwestern poznali hodiny mutované myši spaly o 1 až 2 hodiny méně za noc než myši divokého typu.[20] Navíc, protože těmto myším chybí cirkadiánní systém, který reguluje konsolidovaný spánek v určitou denní dobu, usněte hodiny mutanti jsou rozloženi po celý den jak v cyklech světlo-tma, tak v úplné tmě.[20] Výsledkem této mutace je méně REM spánku a více času stráveného v dřívějších fázích spánku.[20]

V roce 2005 spolupracoval s Josephem Bassem a hlásil účinky mutací v hodiny gen na metabolismus a fyziologii myší. Jejich experimenty porovnávaly přírůstek hmotnosti v Hodiny mutantních myší oproti kontrolním myším a ukázalo se, že mutantní myši pravděpodobněji přibývají na váze. Takový objev je ovlivnil, aby pokračovali ve zkoumání hodiny role genu v chuti k jídlu a energii. v Hodiny mutované myši, hlásily sníženou hladinu orexin, neuropeptid podílející se na regulaci stravování. Tento výsledek poskytuje další důkazy, že hodiny Gen má zásadní vliv na metabolické procesy u myší.[21]

Od té doby bylo zjištěno, že metabolismus sám hraje roli při regulaci hodin.[22] V roce 2009 to zjistil Joseph Bass ve spolupráci s Takahashiho skupinou nikotinamid fosforibosyltransferáza (NAMPT) zprostředkovaná syntéza metabolického koenzymu nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+), které oba oscilují v denním cyklu, mohou hrát důležitou roli při regulaci cirkadiánní aktivity.[22] Měřením oscilací NAMPT a NAD+ hladiny v játrech jak divokého typu, tak mutovaných myší určili, že oscilace v NAMPT regulovaly NAD+ což zase regulovalo deacetylázu SIRT1.[22]

Pokračující studie mutageneze

Pomocí obrazovek mutageneze (dopředná genetika) byly nalezeny oba hodiny mutantní myš[18] a křečka mutanta tau.[1] Takahashiho laboratoř tuto metodu nadále používá, aby vedla k objevům role cirkadiánních hodin ve vidění, učení, paměti, stresu a závislosti, mimo jiné v chování.[1][3]

V roce 2007 provozoval Takahashi a jeho kolegové v Northwestern obrazovka dopředné mutageneze u myší hledajících variace cirkadiánních oscilací a následně identifikovali mutanta, kterého pojmenovali přesčas (Ovtm).[23] Použitím poziční klonování, genetická komplementace, a hybridizace in situ Takahashi a kolegové to zjistili Ovtm byl bodová mutace která způsobila ztrátu funkce v FBXL3 - an F-box protein - a byl vyjádřen v mozku a v SCN. Testovací exprese známých genů cirkadiánních hodin v Ovtm mutanti, pozorovali výrazný pokles PER1 a PER2 hladiny bílkovin a mRNA v mozku a významné snížení pláč2 Pouze úrovně mRNA.[23] Takahashi a jeho kolegové navrhli, že FBXL3 je cílovým místem pro degradaci proteinu na proteinu CRY2, což by vysvětlovalo relativně normální hladiny proteinu CRY2. Negativní zpětná vazba jinými prvky cirkadiánních hodin by pak mohlo vést k zhruba 26hodinové době volného běhu pozorované v Ovtm myši.[23]

Pozoruhodné papíry

externí odkazy

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j Marino, Melissa (13. dubna 2004). "Životopis Josepha S. Takahashiho". Sborník Národní akademie věd. 101 (15): 5336–5338. doi:10.1073 / pnas.0401895101. PMC  399313. PMID  15067124.
  2. ^ A b „Neurobiologická fakulta - Joseph Takahashi“. UT jihozápad. Citováno 2009-04-27.
  3. ^ A b C „Vědecká biografie HHMI - Joseph Takahashi“. Howard Hughes Medical Institute. Citováno 2009-04-24.
  4. ^ "Gen objevený u myší, který reguluje biologické hodiny". Chicago Tribune. 29.dubna 1994.
  5. ^ „Found in Mouse: The Gene of a Night Owl“. The New York Times. 29.dubna 1994.
  6. ^ Wade, Nicholas (16. května 1997). „Myš pomáhá vysvětlit, co nás nutí zaškrtnout“. The New York Times.
  7. ^ „Hypnion, Inc. získává v sérii 10,4 milionu dolarů financování soukromého kapitálu“. Hypnion, Inc. Archivovány od originál dne 10. září 2011. Citováno 14. dubna 2011.
  8. ^ „Joseph S. Takahashi Ph.D.“ Pracovní týden. Citováno 14. dubna 2011.
  9. ^ Takahashi, J. S .; Hamm, H .; Menaker, M. (1980). „Cirkadiánní rytmy uvolňování melatoninu z jednotlivých superfúzovaných kuřecích šišinek in vitro“. Proc. Natl. Acad. Sci. 77 (4): 2319–2322. Bibcode:1980PNAS ... 77.2319T. doi:10.1073 / pnas.77.4.2319. PMC  348706. PMID  6929552.
  10. ^ Takahashi, J. S .; Menaker, M. (1982). „Role suprachiasmatických jader v cirkadiánním systému vrabce domácího, Passer domesticus“. Journal of Neuroscience. 2 (6): 718–726. doi:10.1523 / JNEUROSCI.02-06-00815.1982. PMC  6564352. PMID  7086486.
  11. ^ Takahashi, J. S .; DeCoursey, P. J .; Bauman, L .; Menaker, M. (1984). „Spektrální citlivost nového fotoreceptivního systému zprostředkujícího strhávání cirkadiánních rytmů savců“. Příroda. 308 (5955): 186–188. Bibcode:1984Natur.308..186T. doi:10.1038 / 308186a0. PMID  6700721.
  12. ^ Buhr, ED; Yoo, SH; Takahashi, JS (říjen 2010). „Teplota jako univerzální resetovací tágo pro cirkadiánní oscilátory savců“. Věda. 330 (6002): 379–85. Bibcode:2010Sci ... 330..379B. doi:10.1126 / science.1195262. PMC  3625727. PMID  20947768.
  13. ^ Kornhauser, J.M .; Nelson, D.E .; Mayo, K.E .; Takahashi, J.S. (1990). "Fotická a cirkadiánní regulace exprese genu c-fos v suprachiasmatickém jádru křečka". Neuron. 5 (2): 127–134. doi:10.1016 / 0896-6273 (90) 90303-W. PMID  2116813.
  14. ^ A b Ginty, D.D .; Kornhauser, J.M .; Thompson, M. A.; Bading, H .; Mayo, K.E .; Takahashi, J.S .; Greenberg, M.E. (1993). "Regulace CREB fosforylace v suprachiasmatickém jádru světlem a cirkadiánními hodinami". Věda. 260 (5105): 238–241. Bibcode:1993Sci ... 260..238G. doi:10.1126 / science.8097062. PMID  8097062.
  15. ^ Sheng, M .; Thompson, M. A.; Greenberg, M.E. (1991). „CREB: Ca (2 +) - regulovaný transkripční faktor fosforylovaný kalmodulin-dependentními kinázami“. Věda. 252 (5011): 1427–1430. doi:10.1126 / science.1646483. PMID  1646483.
  16. ^ „PNAS Member Editor - Joseph Takahashi“. Sborník Národní akademie věd. Citováno 2009-04-28.
  17. ^ A b Vitaterna, M.H .; King, D.P .; Chang, A.M .; Kornhauser, J.M .; Lowrey, P.L .; McDonald, J.D .; Dove, W.F .; Pinto, L.H .; Turek, F.W .; Takahashi, J.S. (1994). „Mutageneze a mapování myšího genu, hodiny, nezbytné pro cirkadiánní chování“. Věda. 264 (5159): 719–725. Bibcode:1994Sci ... 264..719H. doi:10.1126 / science.8171325. PMC  3839659. PMID  8171325.
  18. ^ A b Král, David; Zhao, Yaliang; Sangoram, Ashvin; Wilsbacher, Lisa; Tanaka, Monuru; Antoch, Marina; Steeves, Thomas; Vitaterna; Kornhauser; Lowrey, Phillip; Turek, Fred; Takahashi, J.S. (1997). „Poziční klonování myší cirkadiánů Hodiny Gen". Buňka. 89 (4): 641–653. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80245-7. PMC  3815553. PMID  9160755.
  19. ^ „Joseph S. Takahashi, Ph.D.“ hhmi. Archivovány od originál dne 7. října 2012. Citováno 14. dubna 2011.
  20. ^ A b C d Naylor, Erik; Bergmann, Bernard M .; Krauski, Kristyn; Zee, Phyllis C .; Takahashi, Joseph D .; Vitaterna, Martha Hotz; Turek, Fred W. (Listopad 2000). „Cirkadián Hodiny Mutace mění homeostázu spánku u myši ". The Journal of Neuroscience. 20 (21): 8138–8143. doi:10.1523 / JNEUROSCI.20-21-08138.2000. PMID  11050136.
  21. ^ A b Turek, F.W .; Joshu, C .; Kohsaka, A .; Lin, E; Ivanova, G .; McDearmon, E .; Laposky, A .; Losee-Olsen, S .; et al. (2005). „Obezita a metabolický syndrom u cirkadiánů Hodiny Mutantní myši ". Věda. 308 (5724): 1043–1045. Bibcode:2005Sci ... 308.1043T. doi:10.1126 / science.1108750. PMC  3764501. PMID  15845877.
  22. ^ A b C Ramsey, Kathryn Moynihan; Jun Yoshino; Cynthia S. Brace; Dana Abrassart; Yumiko Kobayashi; Biliana Marcheva; Hee-Kyung Hong; Jason L. Chong; Ethan D. Buhr; Choogon Lee; Joseph S. Takahashi; Shin-ichiro Imai; Joseph Bass (květen 2009). „Cyklus zpětné vazby cirkadiánních hodin biopsyntézou NAD + zprostředkovanou NAMPT“. Věda. 324 (5927): 651–654. doi:10.1126 / science.1171641. PMC  2738420. PMID  19299583.
  23. ^ A b C Siepka, S .; Yoo, 2 .; Park, J .; Song, W .; Kumar, V .; Hu, Y .; Lee, C .; Takahashi, J.S. (2007). „Cirkadiánský mutant Přesčas Odhaluje regulaci F-box Protein FBXL3 Kryptochrom a Doba Genový výraz ". Buňka. 129 (5): 1011–1023. doi:10.1016 / j.cell.2007.04.030. PMC  3762874. PMID  17462724.