Imuno-psychiatrie - Immuno-psychiatry - Wikipedia

Imuno-psychiatrie, podle Pariante je disciplína, která studuje spojení mezi mozkem a imunitním systémem. Liší se od psychoneuroimunologie postulováním, že chování a emoce jsou řízeny periferními imunitními mechanismy. Deprese je například považována za nefunkční imunitní systém.

Dějiny

Historie vázání imunitního systému na psychózy:

Od konce 19. století si vědci a lékaři všimli možné souvislosti mezi imunitním systémem a psychiatrickými poruchami.[1][2][3] V roce 1876 Alexandar Rosenblum a později v 80. letech 19. století Dr. Julius Wagner-Jauregg, pozorovat pacienty s neurosyfilisem, syfilisem, který se rozšířil do nervového systému, mají snížené příznaky psychózy po kontrakci malárie.[3] Poté si od 20. let 20. století Karl Menninger všiml, kolik pacientů, kteří se zotavili nebo se zotavili z chřipky, měli psychózu podobnou té, která byla pozorována u pacientů se schizofrenií.[1] Moritz Tramer poté uvádí, jak je schizofrenie spojena s dítětem narozeným v zimních nebo jarních měsících (kdy je chřipka nejčastěji postižena).[1] Později v 80. letech 20. století je prováděno mnoho výzkumů spojujících zvýšenou míru schizofrenie u pacientů s anamnézou prenatální, postnatální infekce a zejména dětských infekcí centrálního nervového systému.[1][4]

Historie: Vazba zánětlivých stavů na změny nálady

William Osler v 90. letech 19. století bylo pozorováno, že když jsou zvířata nemocná, staly se ospalými, depresivními, méně aktivními a obecně s nižší chutí k jídlu.[2] Poté v 90. letech 19. století vedlo vyšetřování podobnosti u „zvířecího chování“ zvířat a osob s depresí k stále více a více studiím ukazujícím zvýšené hladiny prozánětlivé cytokiny mezi osobami s depresí. Mnoho z těchto raných studií v oblasti nemocenského chování ukázalo významné rozdíly v mnoha prozánětlivých cytokinech, které oživily zájem o roli, kterou imunitní systém hrál při psychiatrických poruchách.

Moderní imuno-psychiatrický model

Moderní teorie imuno-psychiatrie se nyní zaměřuje na určité variace tohoto modelu toho, jak prostředí vede k biologickým změnám, které ovlivňují periferní imunitní systém a později ovlivňují mysl, náladu, chování a reakci na psychiatrickou léčbu.[3] Stres vede ke zpracování ze strany podpůrný nervový systém který uvolňuje katecholaminy (dopamin a norepinefrin), které zvyšují počet monocytů, které reagují na zánětlivé signály (DAMPS / MAMP ), který způsobí uvolnění prozánětlivé cytokiny, které se později dostanou do mozku a vedou ke změnám v neurotransmiterovém metabolismu, neuronové signalizaci a nakonec i chování.

Podpora role imunitního systému ovlivňujícího náladu a chování

Jak mohou cytokiny dosáhnout mozku a centrálního nervového systému:

  1. Procházející více propustnými oblastmi hematoencefalické bariéry poblíž cirkumventrikulární orgány.[5][6]
  2. Aktivní transport cytokinů v krvi k obejití bariéry krevního mozku.[5][6]
  3. Aktivace endotelových buněk lemujících vaskulaturu mozku, které později uvolňují cytokiny do centrálního nervového systému.[5][6]
  4. Cytokiny váží receptory na periferní aferentní nervy, které pak vedou zprávu do centrálního nervového systému ve specializovaných oblastech mozku, které uvolňují své vlastní cytokiny.[5][6]
  5. Nábor monocytů v krvi, které pak cestují do mozku a uvolňují cytokiny.[6]
Krev-mozková bariéra způsoby dopravy. Vzhledem k velké a nabité velikosti cytokinů je aktivní transport jediným přímým způsobem, jak stejný cytokin cirkulující v krvi projít intaktní hematoencefalickou bariérou. Další metody, jako je aktivace endoteliálních buněk, cytokinová signalizace, nábor granulocytových buněk a aktivace aferentních neuronů fungují nepřímo a způsobují tvorbu nebo uvolňování cytokinů.[7]

Jak mohou cytokiny způsobit změny na úrovni neurotransmiterů, které mohou být někdy obráceny.

Prozánětlivé cytokiny mění metabolismus neurotransmiterů a bylo prokázáno, že snižují hladinu serotoninu, zvyšují indolamin-2,3-dioxygenáza (IDO) aktivita (která normálně katabolizuje tryptofan a následně snižuje syntézu serotoninu), zvýšené hladiny kynurenin (vedoucí ke snížení uvolňování glutamátu a dopaminu), snížení dopaminu a také snížení hladiny exprese tyrosinhydroxylázy (která je nutná k výrobě dopaminu), zvýšené hladiny kyselina chinolinová, což vede k dalším NMDA receptor aktivace a oxidační stres vedoucí k excitotoxicita a neurodegenerace.[6]

Kromě toho mohou cytokiny interferon-alfa a IL-6 způsobit reverzibilní snížení hladin mozku tetrahydrobiopterin (používá se při syntéze serotoninu, dopaminu a norepinefrinu). Inhibice syntáza oxidu dusnatého, jeden z následných účinků interferonu-alfa, může vést k obrácení tohoto poklesu tetrahydrobiopterinu.[6]

Jak mohou cytokiny způsobit molekulární a buněčné změny podobné těm, které se vyskytují u pacientů s poruchami nálady

Mikroglie tvoří nejvíce cytokinů ze všech buněk v mozku, reagují na stres a jsou pravděpodobně důležité při stresové reakci, protože se zjistilo, že mají zvýšenou hustotu (přesto celkový počet) v různých částech mozku osob, které měly se zabili velkou depresivní poruchou, bipolární poruchou a schizofrenií.[6]

Na molekulární úrovni ovlivňují cytokiny glutamátový metabolismus nervového systému a mohou vést ke strukturálním změnám zahrnujícím mikroglie podobné těm, které se vyskytují u pacientů s depresí.[6] TNF-alfa a IL-1 prostřednictvím oxidačního stresu zvýšeným uvolňováním reaktivních forem kyslíku a dusíku zhoršují zpětné vychytávání a transport glutamátu gliovými buňkami, což zvyšuje uvolňování glutamátu astrocyty a mikrogliemi, což vede k excitotoxickému stavu. Tato ztráta oligodendrocytů (výše zmíněné astrocyty a mikroglie) jsou klíčovým markerem ve strukturní analýze mozků populací pacientů s depresí.[6]

Jak mohou zánětlivé cytokiny narušit signalizaci kortizolu a osu HPA v psychopatologiích

Hipokampus pomáhá regulovat sekreci kortizolu na ose HPA a má největší počet glukokortikoidových receptorů v mozku.[8] Díky tomu je obzvláště citlivý na stres a zvýšení kortizolu související se stresem. Kromě toho je neuroendokrinní odpověď osou HPA ovlivněna regulací exprese glukokortikoidových receptorů v různých oblastech mozku. A četné studie ukázaly, že „změněná reakce na HPA stres je spojena se zvýšeným rizikem psychopatologie“, jako například ve studii lidských mozkových buněk shromážděných po smrti byla mRNA sklizena u pacientů, kteří se zabili buď anamnézou, nebo nedostatkem historie stresů v raném dětství odhalila významné epigenetické změny v expresi glukokortikoidových receptorů.

Pacienti se zvýšenými hladinami chronických zánětlivých cytokinů (jako jsou pacienti s chronickou hepatitidou C a další podstupující injekce interferon-alfa, způsobují změny v glukokortikoidových receptorech a uvolňování kortizolu podobně jako u pacientů s velkou depresí. Oba vykazují ztrátu normálního rytmu sekrece kortizolu po celý den a oba vykazují ztrátu funkčních glukokortikoidových receptorů, které by jinak snížily zánět v těle.[6]

Související nálezy u depresivní poruchy

Po studiích u pacientů s významným chronickým zánětem, jako u pacientů podstupujících léčbu interferonem alfa pro hepatitidu C, které vykazují souvislost s depresivními příznaky, není na rozdíl od Oslerova „nemocného chování“ provedeno více studií o závažné depresivní poruše a její souvislosti se zánětem.[2] Existuje mnoho studií, které vyvozují souvislost mezi zánětem a depresivní poruchou z korelačních hladin cytokinů v krvi, korelačních genů spojených se zánětem s odpovědí na léčbu a ze změn cytokinů na antidepresivní terapii.

Mnoho studií zkoumajících úlohu imunitního systému u pacientů s depresivní poruchou zjistilo, že tito pacienti měli sníženou imunitní buněčnou aktivitu přirozených zabíječských buněk a lymfocytů, přestože měli spolehlivě zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů (IL-6, TNF-alfa a C-reaktivní protein).[2][6] Deprese je také spojena s poklesem regulačních T buněk, které vylučují protizánětlivý IL-10 a TGF-beta.[6] Různé studie ukázaly, že osoby s depresí mají kromě zmíněných zvýšených hladin prozánětlivého IL-6 v krvi také nižší cirkulující hladiny IL-10, TGF-beta.[6]

Antidepresiva se používají k odvození souvislosti mezi zánětem a depresivní poruchou. Ve studiích na lidech, které spojovaly souvislost mezi zánětem a depresí, bylo zjištěno, že podávání antidepresiv před očekávaným zánětlivým poškozením snížilo pozorovanou závažnost deprese. Například bylo zjištěno, že podávání paroxetinu před léčbou maligního melanomu a hepatitidy C snižuje depresivní příznaky ve srovnání s osobami, kterým nebyl paroxetin podáván (antidepresivum). Bylo také zjištěno, že další experimentální podpora podávání antidepresiva před injekcí endotoxinu, látky, o které je známo, že způsobuje systémový zánět), která snižuje příznaky deprese, které uvádějí samy.[6] Ve studiích užívání antidepresiv vykazují některé osoby návrat k normálním hladinám cytokinů při léčbě deprese. Pacienti s velkou depresivní poruchou léčeni antidepresivy mají zvýšení regulačních T buněk a snížení zánětlivého IL-1 beta.[6] A ještě silněji se replikují, že pacienti se zvýšenou hladinou prozánětlivých cytokinů nebo dokonce s geny vázanými na zvýšenou prozánětlivou aktivitu mají pravděpodobně depresi rezistentní na antidepresiva.[6][9]

U všech těchto studií se zdá, že existují mírné rozdíly v příznacích závažné depresivní poruchy se zánětem i bez něj. Deprese související se zánětem mívá ve srovnání s depresí u osob bez zvýšené úrovně systémového zánětu méně viny / vlastní negativity a zvýšenou pomalost a nechutenství.[6]

Navrhované role imunitního systému při schizofrenii a psychotických poruchách

Existují vazby na epizody psychózy a osoby ohrožené schizofrenií, závažností schizofrenie a antipsychotickou terapií, zejména s hladinami IL-6 v krvi a mozkomíšním moku pacientů se schizofrenií.[1]

Po studiích odhalujících jedinečnost kyseliny kynurenové jako jediného endogenního (přirozeně se vyskytujícího v těle) antagonisty receptoru NMDA a skutečnost, že z antagonismu NMDA receptorů lze vyvolat psychózu, může být spojeno několik studií a potvrzených úrovní změn této kyseliny kynurenové psychóza. Pozdější studie léků zjistily, že inhibice COX1, která zvyšuje kyselinu kynurenovou, údajně způsobuje psychotické příznaky. Bylo zjištěno, že selektivní inhibitory COX2, jako je celekoxib, které redukují kyselinu kynurenovou, snižují klinickou závažnost schizofrenie v nerandomizovaných, nezaslepených klinických studiích.[1][10] I když jsou tyto výsledky povzbudivé, je třeba je potvrdit v randomizovaných klinických studiích s potvrzujícími výsledky, než budou vůbec zváženy pro použití mimo značku.

Celkový dopad na klinickou medicínu

Celkové výsledky mnoha klinických studií kombinací NSAID a antidepresiv navržených k důkladnější léčbě standardní depresivní poruchy a depresivní poruchy rezistentní na léčbu ukazují, že současná míra důležitosti řešení zánětlivé složky poruch nálady je nejasná. Smíšené výsledky určitého nebo žádného zlepšení v těchto studiích a relativní nedostatek studií přijímajících dostatečný počet pacientů s depresí rezistentní na léčbu, nedostatek studií pacientů s chronickým zánětem a depresí léčby a nedostatek standardizované definice zvýšené chronický zánětlivý stav ponechává více studií potřebných při sledování porozumění zánětu a psychiatrických poruch.[3]

Reference

  • Pariante, C. M. (2015). „Psychoneuroimunologie nebo imunopsychiatrie?“. The Lancet Psychiatry. 2 (3): 197–199. doi:10.1016 / S2215-0366 (15) 00042-5. PMC  4580988. PMID  26359887.
Viz také: Parkinsonova choroba
  1. ^ A b C d E F Khandaker, Golam M; Cousins, Lesley; Deakin, Julia; Lennox, Belinda R; Yolken, Robert; Jones, Peter B (březen 2015). „Zánět a imunita u schizofrenie: důsledky pro patofyziologii a léčbu“. The Lancet Psychiatry. 2 (3): 258–270. doi:10.1016 / s2215-0366 (14) 00122-9. ISSN  2215-0366. PMC  4595998. PMID  26359903.
  2. ^ A b C d Konsman, Jan Pieter (březen 2019). „Zánět a deprese: Nervózní prosba, aby se psychiatrie nestala imunní vůči interpretaci“. Léčiva. 12 (1): 29. doi:10,3390 / ph12010029. PMC  6469164. PMID  30769887.
  3. ^ A b C d Jones, Brett D. M .; Daskalakis, Zafiris J .; Carvalho, Andre F .; Strawbridge, Rebecca; Young, Allan H .; Mulsant, Benoit H .; Husain, M. Ishrat (červenec 2020). „Zánět jako cíl léčby poruch nálady: recenze“. BJPsych Otevřeno. 6 (4). doi:10.1192 / bjo.2020.43. ISSN  2056-4724. PMC  7345526. PMID  32498754.
  4. ^ Khandaker, G. M .; Dantzer, R .; Jones, P. B. (říjen 2017). „Imunopsychiatrie: důležitá fakta“. Psychologická medicína. 47 (13): 2229–2237. doi:10.1017 / S0033291717000745. ISSN  0033-2917.
  5. ^ A b C d Irwin, Michael R. (01.09.2011). „Zánět na křižovatce chování a somatické příznaky“. Psychiatrické kliniky Severní Ameriky. Psychosomatická medicína. 34 (3): 605–620. doi:10.1016 / j.psc.2011.05.005. ISSN  0193-953X. PMC  3820277. PMID  21889682.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r Haroon, Ebrahim; Raison, Charles L .; Miller, Andrew H. (leden 2012). „Psychoneuroimmunologie se setkává s neuropsychofarmakologií: Translační důsledky dopadu zánětu na chování“. Neuropsychofarmakologie. 37 (1): 137–162. doi:10.1038 / npp.2011.205. ISSN  1740-634X. PMC  3238082. PMID  21918508.
  7. ^ "Soubor: Transport hematoencefalické bariéry en.png", Wikipedia, vyvoláno 2020-11-17
  8. ^ Mathews, Herbert L .; Janusek, Linda Witek (01.01.2011). „Epigenetika a psychoneuroimunologie: mechanismy a modely“. Mozek, chování a imunita. 25 (1): 25–39. doi:10.1016 / j.bbi.2010.08.009. ISSN  0889-1591. PMC  2991515. PMID  20832468.
  9. ^ Irwin, Michael R .; Cole, Steven W. (září 2011). „Vzájemná regulace nervového a vrozeného imunitního systému“. Recenze přírody Imunologie. 11 (9): 625–632. doi:10.1038 / nri3042. ISSN  1474-1741. PMC  3597082. PMID  21818124.
  10. ^ Khandaker, G. M .; Dantzer, R .; Jones, P. B. (říjen 2017). „Imunopsychiatrie: důležitá fakta“. Psychologická medicína. 47 (13): 2229–2237. doi:10.1017 / S0033291717000745. ISSN  0033-2917. PMC  5817424. PMID  28418288.