Lidský interatom - Human interactome

The lidský interatom je sada interakce protein-protein (dále jen interakční ), které se vyskytují v lidských buňkách.[1][2] Sekvenování referenčních genomů, zejména genomu Projekt lidského genomu, má revoluci lidská genetika, molekulární biologie, a klinická medicína. Celomanomová asociační studie výsledky vedly k asociaci genů s většinou Mendelian poruchy,[3] a více než 140 000 zárodečných mutací bylo spojeno s alespoň jedním genetickým onemocněním.[4] Ukázalo se však, že tyto studie jsou inherentní spíše důrazu na klinický výsledek než na komplexní pochopení lidských onemocnění; doposud byly nejvýznamnější příspěvky GWAS omezeny na „málo závratné ovoce“ přímých poruch jednoduché mutace, což vedlo k biologie systémů přístup k genomické analýze.[5][6] Spojení mezi genotyp a fenotyp (jak variace genotypu ovlivňuje onemocnění nebo normální fungování buňky a lidského těla) zůstávají nepolapitelné, zejména v kontextu multigenních složité vlastnosti a rakovina.[7] Abychom přiřadili funkční kontext genotypovým změnám, bylo mnoho nedávných výzkumných snah věnováno mapování sítí vytvářených interakcemi buněčných a genetických složek u lidí a také tomu, jak jsou tyto sítě pozměňovány genetickými a somatickými chorobami.

Pozadí

Se sekvenováním genomů různorodé řady nebo modelových organismů vyšlo najevo, že počet genů nekoreluje s lidským vnímáním relativní složitosti organismu - lidským proteom obsahuje asi 20 000 genů,[8] který je menší než u některých druhů, jako je kukuřice. Statistický přístup k výpočtu počtu interakce u lidí odhaduje kolem 650 000, což je o řád větší než Drosophila a 3krát větší než C. Elegans.[2] Od roku 2008 bylo identifikováno pouze asi <0,3% všech odhadovaných interakcí mezi lidskými proteiny,[9] i když v posledních letech došlo k exponenciálnímu růstu objevů - od roku 2015[10] v současné době je katalogizováno více než 210 000 jedinečných lidských pozitivních interakcí protein - protein a databáze bioGRID obsahuje téměř 750 000 literárně upravených PPI pro 30 modelových organismů, z nichž 300 000 jsou ověřené nebo předpokládané lidské fyzické nebo genetické interakce protein - protein, což je 50% nárůst od roku 2013.[11] Aktuálně dostupné informace o lidské interakční síti pocházejí buď z literárních interakcí,[12] vysoce výkonné experimenty,[10] nebo z potenciálních interakcí předpovězených z interaktivních dat, ať už prostřednictvím fylogenetické profilování (evoluční podobnost), statistická inference sítě,[13] nebo metody těžby textu / literatury.[14]

Interakce protein-protein jsou pouze surovinou pro sítě. Vytvářet užitečné interaktomy databáze a vytvořit integrované sítě, další typy dat, které lze kombinovat s interakcemi protein-protein, zahrnují informace o genová exprese a koexprese, buněčná společná lokalizace proteinů (na základě mikroskopie ), genetické informace, metabolické a signální dráhy, a více.[15] Konečným cílem rozluštění lidských proteinových interaktomů je v konečném důsledku pochopení mechanismů onemocnění a odhalení dříve neznámých genů onemocnění. Bylo zjištěno, že proteiny s vysokým počtem interakcí (vnější hrany) jsou významně větší pravděpodobností uzly v modulech, které korelují s onemocněním,[10][16] pravděpodobně proto, že proteiny s více interakcemi se účastní více biologických funkcí. Mapováním změn onemocnění na lidský internomom můžeme získat mnohem lepší pochopení cest a biologických procesů onemocnění.[17]

Studium lidského interaktomu

Analýza metabolických sítí bílkovin poslouchá zpět do 40. let 20. století, ale až na konci 90. let a na počátku 2000 se vážně objevily výpočetní genomické analýzy založené na datech k předpovědi funkčního kontextu a sítí genetických asociací.[8] Od té doby interaktomy z mnoha modelové organismy jsou považovány za dobře charakterizované, zejména Saccharomyces cerevisiae Interactome[18] a Drosophila interakční.[19]

Vysoce výkonné experimentální přístupy k objevování interakcí protein - protein obvykle provádějí verzi dvouhybridní screening přístup nebo tandemové afinitní čištění následován hmotnostní spektrometrie.[12] Informace z experimentů a kurátorství literatury jsou shromažďovány do databází proteinových interakcí, jako je DIP,[20] a BioGRID.[11] Novější úsilí, HINT-KB,[10] pokusy o sloučení většiny současných databází PPI, ale filtrování systematicky chybných interakcí a také snaha o korekci inherentních předsudků sociologického vzorkování v souborech údajů upravených v literatuře.

Menší lidské interakční sítě byly popsány ve specifickém kontextu důležitých faktorů mnoha různých poruch, včetně neurodegenerativní poruchy,[21] autismus a další psychiatrické poruchy,[22] a rakovina. Sítě genů pro rakovinu byly obzvláště dobře studovány, částečně kvůli velkým iniciativám genomu, jako je Atlas rakovinového genomu (TCGA).[23] Velká část mutační krajiny včetně intra-tumorové heterogenity byla zmapována pro nejběžnější typy rakoviny [24] (například rakovina prsu byla dobře studována),[25] a mnoho studií také zkoumalo rozdíl mezi aktivními geny řidiče a pasivními mutacemi cestujících v kontextu sítí interakce s rakovinou.[16]

První pokusy o rozsáhlé integrativní mapování lidských interaktomů proběhly kolem roku 2005. Stetzl et al.[26] použil proteinovou matrici 4500 návnad a 5600 kořistí v a kvasnice dva hybridní systém tak, aby poskládaly dohromady interaktom, a Rual et al. provedl podobnou hybridní studii kvasinek-dva ověřenou koafinitní purifikací a korelací s jinými biologickými atributy, odhalil více než 300 spojení se 100 proteiny asociovanými s onemocněním.[12] Od těchto průkopnických snah byly provedeny stovky podobných studií. Kompilované databáze, jako je UniHI[27] poskytnout platformu pro jeden vstup. Futschik a kol.[28] provedl metaanalýzu osmi interaktivních map a zjistil, že z celkem 57 000 interagujících proteinů došlo k malému (i když statisticky významnému) překrytí mezi různými databázemi, což naznačuje značné předsudky k výběru a detekci.

V roce 2010 bylo v nejpopulárnějších databázích popsáno přibližně 130 000 binárních interakcí v interaktomu, ale mnoho z nich bylo ověřeno pouze s jedním zdrojem.[15] S rychlým vývojem metod s vysokou propustností stále trpí soubory dat vysokou rychlostí falešně pozitivní výsledky a nízké pokrytí interaktomu. Tyagi a kol.[29] popsal nový rámec pro začlenění strukturní komplexy a závazná rozhraní pro ověření. To bylo součástí mnohem většího úsilí o ověření PPI; interakční sítě jsou obvykle dále ověřovány pomocí kombinace koexprese profily, proteinové strukturní informace, Genová ontologie podmínky, topologické úvahy, a kolokalizace[26][30] než bude považován za „vysoce spolehlivého“.

Nedávný dokument o zdrojích (listopad 2014) [17] pokusy poskytnout komplexnější proteom mapa úrovně interaktomu člověka. Našlo obrovské nezmapované území v lidském internomu a použilo různé metody k vytvoření nové mapy interaktomů korigující zkreslení kurace, včetně sondování všech párových kombinací 13 000 proteinových produktů pro interakci pomocí kvasinkového dvouhybridního a koafinitního čištění v masivním koordinované úsilí napříč výzkumnými laboratořemi v Kanadě a Spojených státech. To však stále představuje potvrzení pouze zlomku očekávaných interakcí - kolem 30 000 vysoké spolehlivosti. Navzdory koordinovanému úsilí mnoha lidí je lidský interaktom stále velmi nedokončenou prací.[17][30]

Viz také

Reference

  1. ^ Bonetta L (prosinec 2010). "Interakce protein-protein: Interaktom ve výstavbě". Příroda. 468 (7325): 851–4. Bibcode:2010Natur.468..851B. doi:10.1038 / 468851a. PMID  21150998.
  2. ^ A b Stumpf MP, Thorne T, de Silva E, Stewart R, An HJ, Lappe M, Wiuf C (květen 2008). „Odhad velikosti lidského interaktomu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (19): 6959–64. doi:10.1073 / pnas.0708078105. PMC  2383957. PMID  18474861.
  3. ^ Hamosh A, Scott AF, Amberger JS, Bocchini CA, McKusick VA (leden 2005). „Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), znalostní databáze lidských genů a genetických poruch“. Výzkum nukleových kyselin. 33 (Problém s databází): D514–7. doi:10.1093 / nar / gki033. PMC  539987. PMID  15608251.
  4. ^ Stenson PD, Mort M, Ball EV, Shaw K, Phillips A, Cooper DN (leden 2014). „Databáze mutací lidských genů: budování komplexního úložiště mutací pro klinickou a molekulární genetiku, diagnostické testování a personalizovanou genomickou medicínu“. Genetika člověka. 133 (1): 1–9. doi:10.1007 / s00439-013-1358-4. PMC  3898141. PMID  24077912.
  5. ^ Chuang HY, Hofree M, Ideker T (2010). „Desetiletí biologie systémů“. Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 26: 721–44. doi:10.1146 / annurev-cellbio-100109-104122. PMC  3371392. PMID  20604711.
  6. ^ Blow N (červenec 2009). "Systémová biologie: Rozmotání proteinové sítě". Příroda. 460 (7253): 415–8. Bibcode:2009 Natur.460..415B. doi:10.1038 / 460415a. PMID  19606149.
  7. ^ Vidal M, Cusick ME, Barabási AL (březen 2011). „Interactome network and human disease“. Buňka. 144 (6): 986–98. doi:10.1016 / j.cell.2011.02.016. PMC  3102045. PMID  21414488.
  8. ^ A b Amaral LA (květen 2008). „Pravdivější měřítko naší nevědomosti“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (19): 6795–6. Bibcode:2008PNAS..105,6795A. doi:10.1073 / pnas.0802459105. PMC  2383987. PMID  18474865.
  9. ^ Bork P, Jensen LJ, von Mering C, Ramani AK, Lee I, Marcotte EM (červen 2004). "Síťové interakce proteinů od kvasinek po člověka". Aktuální názor na strukturní biologii. 14 (3): 292–9. doi:10.1016 / j.sbi.2004.05.003. PMID  15193308.
  10. ^ A b C d Konstantinos T, Dimitrakopoulos C, Kleftogiannis D, Charalampos M, Stergios P, Likothanassis S, Seferina M (2014). „HINT-KB: The Human Interactome Knowledge Base“. Recenze umělé inteligence. 42 (3): 427–443. doi:10.1007 / s10462-013-9409-8.
  11. ^ A b Chatr-Aryamontri A, Breitkreutz BJ, Oughtred R, Boucher L, Heinicke S, Chen D, Stark C, Breitkreutz A, Kolas N, O'Donnell L, Reguly T, Nixon J, Ramage L, Winter A, Sellam A, Chang C, Hirschman J, Theesfeld C, Rust J, Livstone MS, Dolinski K, Tyers M (leden 2015). „Interakční databáze BioGRID: aktualizace 2015“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (Problém s databází): D470–8. doi:10.1093 / nar / gku1204. PMC  4383984. PMID  25428363.
  12. ^ A b C Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N a kol. (Říjen 2005). „Směrem k mapě interakční sítě lidský protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514.
  13. ^ Margolin AA, Nemenman I, Basso K, Wiggins C, Stolovitzky G, Dalla Favera R, Califano A (březen 2006). „ARACNE: algoritmus pro rekonstrukci genových regulačních sítí v buněčném kontextu savců“. BMC bioinformatika. 7 Suppl 1: S7. doi:10.1186 / 1471-2105-7-S1-S7. PMC  1810318. PMID  16723010.[mrtvý odkaz ]
  14. ^ Jaeger S, Gaudan S, Leser U, Rebholz-Schuhmann D (červenec 2008). „Integrace interakcí protein-protein a dolování textu pro predikci funkce proteinu“. BMC bioinformatika. 9 Suppl 8: S2. doi:10.1186 / 1471-2105-9-S8-S2. PMC  2500093. PMID  18673526.[mrtvý odkaz ]
  15. ^ A b Bonetta L (prosinec 2010). "Interakce protein-protein: Interaktom ve výstavbě". Příroda. 468 (7325): 851–4. Bibcode:2010Natur.468..851B. doi:10.1038 / 468851a. PMID  21150998.
  16. ^ A b Reimand J, Bader GD (2013). „Systematická analýza somatických mutací ve fosforylační signalizaci předpovídá nové řidiče rakoviny“. Molekulární systémy biologie. 9: 637. doi:10.1038 / msb.2012.68. PMC  3564258. PMID  23340843.
  17. ^ A b C Rolland T, Taşan M, Charloteaux B, Pevzner SJ, Zhong Q, Sahni N a kol. (Listopad 2014). "Mapa proteomové sítě lidské interakční sítě". Buňka. 159 (5): 1212–1226. doi:10.1016 / j.cell.2014.10.050. PMC  4266588. PMID  25416956.
  18. ^ Yu H, Braun P, Yildirim MA, Lemmens I, Venkatesan K, Sahalie J a kol. (Říjen 2008). „Vysoce kvalitní mapa interakce binárních proteinů v síti kvasinek. Věda. 322 (5898): 104–10. Bibcode:2008Sci ... 322..104Y. doi:10.1126 / science.1158684. PMC  2746753. PMID  18719252.
  19. ^ Giot L, Bader JS, Brouwer C, Chaudhuri A, Kuang B, Li Y a kol. (Prosinec 2003). "Mapa interakce proteinů Drosophila melanogaster". Věda. 302 (5651): 1727–36. Bibcode:2003Sci ... 302.1727G. doi:10.1126 / science.1090289. PMID  14605208. S2CID  1642026.
  20. ^ Xenarios I, Salwínski L, Duan XJ, Higney P, Kim SM, Eisenberg D (leden 2002). „DIP, databáze interagujících proteinů: výzkumný nástroj pro studium buněčných sítí proteinových interakcí“. Výzkum nukleových kyselin. 30 (1): 303–5. doi:10.1093 / nar / 30.1.303. PMC  99070. PMID  11752321.
  21. ^ Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (květen 2006). „Síť interakce protein-protein pro lidské zděděné ataxie a poruchy degenerace Purkyňových buněk“. Buňka. 125 (4): 801–14. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID  16713569.
  22. ^ Chang J, Gilman SR, Chiang AH, Sanders SJ, Vitkup D (únor 2015). „Vztahy mezi genotypy a fenotypy u poruch autistického spektra“. Přírodní neurovědy. 18 (2): 191–8. doi:10.1038 / č. 3907. PMC  4397214. PMID  25531569.
  23. ^ Síť pro výzkum atomu rakoviny genomu (září 2012). „Komplexní genomická charakterizace spinocelulárních karcinomů plic“. Příroda. 489 (7417): 519–25. Bibcode:2012Natur.489..519T. doi:10.1038 / příroda11404. PMC  3466113. PMID  22960745.
  24. ^ Gulati S, Cheng TM, Bates PA (srpen 2013). „Sítě proti rakovině i mimo ni: interpretace mutací pomocí lidského interaktomu a proteinové struktury“. Semináře z biologie rakoviny. 23 (4): 219–26. doi:10.1016 / j.semcancer.2013.05.002. PMID  23680723.
  25. ^ Taylor IW, Linding R, Warde-Farley D, Liu Y, Pesquita C, Faria D, Bull S, Pawson T, Morris Q, Wrana JL (únor 2009). „Dynamická modularita v sítích pro interakci proteinů předpovídá výsledek rakoviny prsu“. Přírodní biotechnologie. 27 (2): 199–204. doi:10.1038 / nbt.1522. PMID  19182785.
  26. ^ A b Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H, Stroedicke M, Zenkner M, Schoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Abraham C, Bock N, Kietzmann S, Goedde A, Toksöz E , Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier W, Lehrach H, Wanker EE (září 2005). „Síť interakce lidský protein-protein: zdroj pro anotování proteomu“. Buňka. 122 (6): 957–68. doi:10.1016 / j.cell.2005.08.029. hdl:11858 / 00-001M-0000-0010-8592-0. PMID  16169070.
  27. ^ Chaurasia G, Iqbal Y, Hänig C, Herzel H, Wanker EE, Futschik ME (leden 2007). „UniHI: vstupní brána do interaktomu lidského proteinu“. Výzkum nukleových kyselin. 35 (Problém s databází): D590–4. doi:10.1093 / nar / gkl817. PMC  1781159. PMID  17158159.
  28. ^ Futschik ME, Chaurasia G, Herzel H (březen 2007). „Srovnání map interakce lidských proteinů s proteiny“. Bioinformatika. 23 (5): 605–11. doi:10.1093 / bioinformatika / btl683. PMID  17237052.
  29. ^ Tyagi M, Hashimoto K, Shoemaker BA, Wuchty S, Panchenko AR (březen 2012). „Mapování interaktomu lidského proteinu ve velkém měřítku pomocí strukturních komplexů“. Zprávy EMBO. 13 (3): 266–71. doi:10.1038 / embor.2011.261. PMC  3296913. PMID  22261719.
  30. ^ A b De Las Rivas J, Fontanillo C (červen 2010). „Základní informace o interakcích proteinů a proteinů: klíčové koncepty pro budování a analýzu interaktivních sítí“. PLOS výpočetní biologie. 6 (6): e1000807. Bibcode:2010PLSCB ... 6E0807D. doi:10.1371 / journal.pcbi.1000807. PMC  2891586. PMID  20589078.