Gaussův síťový model - Gaussian network model

Obrázek 1: Gaussův síťový model (GNM) reprezentace jádrové částice nukleosomu (PDB id: 1KX4). Perličky / uzliny představují zbytky (aminokyseliny, šedé; a nukleotidy na jejich P (oranžové), C4'- a C2-atomy (bílé). Uzly jsou spojeny pružnými pružinami (světle šedá pro protein intramolekulární, žlutá pro DNA / RNA intramolekulární a azurová (intermolekulární protein-DNA).

The Gaussův síťový model (GNM) je znázorněním biologického makromolekula jako elastická hmotajaro síť pro studium, porozumění a charakterizaci mechanických aspektů jejího dlouhodobého velkého rozsahu dynamika. Tento model má širokou škálu aplikací od malých proteinů, jako jsou enzymy složené z jednoho doména, na velké makromolekulární sestavy jako a ribozom nebo virový kapsid. Dynamika proteinové domény hraje klíčovou roli v mnoha molekulárních rozpoznávání a buněčná signalizace procesy. Proteinové domény spojené s vnitřní poruchou flexibilní linker domén, vyvolat dalekonosný allostery přes dynamika proteinové domény Výsledné dynamické režimy nelze obecně předpovědět ze statických struktur celého proteinu nebo jednotlivých domén.

Gaussův síťový model je minimalistický, hrubozrnný přístup ke studiu biologických molekul. V modelu jsou proteiny reprezentovány uzly odpovídajícími a-uhlíkům aminokyselinových zbytků. Podobně jsou struktury DNA a RNA zastoupeny jedním až třemi uzly pro každý z nich nukleotid. Model používá harmonickou aproximaci k modelování interakcí. Díky této hrubozrnné reprezentaci jsou výpočty nenákladné.

Na molekulární úrovni je mnoho biologických jevů, jako je katalytická aktivita an enzym, se vyskytují v rozsahu nano- až milisekundových časových řad. Všechny techniky simulace atomů, jako např molekulární dynamika simulace zřídka dosáhnou délky trajektorie mikrosekund, v závislosti na velikosti systému a dostupných výpočetních zdrojích. Analýza normálního režimu v kontextu GNM nebo obecně modelů elastické sítě (EN) poskytuje poznatky o funkčním dynamickém chování makromolekul v delším měřítku. Model zde zachycuje funkční pohyby biomolekuly v nativním stavu za cenu atomových detailů. Závěr získaný z tohoto modelu je komplementární k technikám simulace atomových detailů.

Dalším modelem dynamiky proteinů založeným na elastických sítích hmoty a pružiny je Anizotropní model sítě.

Teorie modelu Gaussovy sítě

Obrázek 2: Schematické znázornění uzlů v elastické síti GNM. Každý uzel je spojen se svými prostorovými sousedy jednotnými pružinami. Vektor vzdálenosti mezi dvěma uzly, i a j, je označen šipkou a označen R_ij. Rovnovážné polohy ith a jth uzly, R⁰_i a R⁰_j, jsou zobrazeny v souřadném systému xyz. R⁰_ij je rovnovážná vzdálenost mezi uzly i a j. Vektory okamžité fluktuace, ΔR_i a ΔR_ja vektor okamžité vzdálenosti, R_ij, jsou zobrazeny čárkovanými šipkami.

Gaussův síťový model navrhli Bahar, Atilgan, Haliloglu a Erman v roce 1997.^[1][2] GNM se často analyzuje pomocí analýzy v normálním režimu, která nabízí analytickou formulaci a jedinečné řešení pro každou strukturu. Analýza GNM v normálním režimu se liší od ostatních analýz v normálním režimu v tom, že je založena výhradně na topologii kontaktů mezi zbytky, ovlivněné teorií pružnosti Floryho ^[3] a Rouse model ^[4] a nebere v úvahu trojrozměrnou směrovost pohybů.

Reprezentace struktury jako elastické sítě

Obrázek 2 ukazuje schematický pohled na elastickou síť studovanou v GNM. Kovové kuličky představují uzly v této gaussovské síti (zbytky proteinu) a pružiny představují spojení mezi uzly (kovalentní a nekovalentní interakce mezi zbytky). Pro uzly i a jvektory rovnovážné polohy, R⁰_i a R⁰_jvektor rovnovážné vzdálenosti, R⁰_ij, vektory okamžitých fluktuací, ΔR_i a ΔR_ja vektor okamžité vzdálenosti, R_ij, jsou zobrazeny na obrázku 2. Vektory okamžité polohy těchto uzlů jsou definovány pomocí R_i a R_j. Rozdíl mezi vektorem rovnovážné polohy a vektorem okamžité polohy zbytku i dává okamžitý fluktuační vektor, ΔR_i = R_i - R⁰_i. Okamžitý fluktuační vektor mezi uzly i a j je vyjádřena jako ΔR_ij = ΔR_j - ΔR_i = R_ij - R⁰_ij.

Potenciál gaussovské sítě

Potenciální energie sítě z hlediska ΔR_i je

${displaystyle V_ {GNM} = {frac {gamma} {2}} left [sum _ {i, j} ^ {N} (Delta R_ {j} -Delta R_ {i}) ^ {2} ight] = { frac {gamma} {2}} left [sum _ {i, j} ^ {N} Delta R_ {i} Gamma _ {ij} Delta R_ {j} ight]}$

kde y je silová konstantní uniforma pro všechny pružiny a Γ_ij je ijtého prvku Kirchhoff (nebo konektivita) matice kontaktů mezi zbytky, Γ, definován

${displaystyle Gamma _ {ij} = left {{egin {matrix} -1, & {mbox {if}} ieq j & {mbox {and}} R_ {ij} leq r_ {c} 0, & {mbox {if }} ieq j & {mbox {and}} R_ {ij}> r_ {c} - součet _ {j, jeq i} ^ {N} Gamma _ {ij}, & {mbox {if}} i = jend { matice}} hned.}$

r_C je mezní vzdálenost pro prostorové interakce a je považována za 7 Å pro páry aminokyselin (představované jejich α-uhlíky).

Vyjádření složek X, Y a Z fluktuačních vektorů ΔR_i tak jako ΔX^T = [ΔX₁ ΔX₂ ..... ΔX_N], ΔY^T = [ΔY₁ ΔY₂ ..... ΔY_N], a ΔZ^T = [ΔZ₁ ΔZ₂ ..... ΔZ_N], nad rovnicí se zjednodušuje na

${displaystyle V_ {GNM} = {frac {gamma} {2}} [Delta X ^ {T} Gamma Delta X + Delta Y ^ {T} Gamma Delta Y + Delta Z ^ {T} Gamma Delta Z]}$

Základy statistické mechaniky

V GNM je rozdělení pravděpodobnosti všech fluktuací, P(ΔR) je izotropní

${displaystyle P (Delta R) = P (Delta X, Delta Y, Delta Z) = p (Delta X) p (Delta Y) p (Delta Z)}$

a Gaussian

${displaystyle p (Delta X) propto exp left {- {frac {gamma} {2k_ {B} T}} Delta X ^ {T} Gamma Delta Xight} = exp left {- {frac {1} {2}} left (Delta X ^ {T} vlevo ({frac {k_ {B} T} {gamma}} Gamma ^ {- 1} ight) ^ {- 1} Delta Xight) ight}}$

kde k_B je Boltzmannova konstanta a T je absolutní teplota. str(ΔY) a str(ΔZ) jsou vyjádřeny podobně. Funkce N-rozměrné Gaussovy hustoty pravděpodobnosti s vektorem náhodných proměnných X, střední vektor μ a kovarianční matice Σ je

${displaystyle W (x, mu, Sigma) = {frac {1} {sqrt {(2pi) ^ {N} | Sigma |}}} exp left {- {frac {1} {2}} (x-mu) ^ {T} Sigma ^ {- 1} (x-mu) ight}}$

${displaystyle {sqrt {(2pi) ^ {N} | Sigma |}}}$ normalizuje distribuci a | Σ | je determinant kovarianční matice.

Podobně jako Gaussovo rozdělení, normalizované rozdělení pro ΔX^T = [ΔX₁ ΔX₂ ..... ΔX_N] kolem rovnovážných poloh lze vyjádřit jako

${displaystyle p (Delta X) = {frac {1} {sqrt {(2pi) ^ {N} {frac {k_ {B} T} {gamma}} | Gamma ^ {- 1} |}}} exp vlevo { - {frac {1} {2}} vlevo (Delta X ^ {T} vlevo ({frac {k_ {B} T} {gamma}} Gamma ^ {- 1} ight) ^ {- 1} Delta Xight) ight }}$

Normalizační konstanta, také funkce oddílu Z_X, darováno

${displaystyle Z_ {X} = int _ {0} ^ {infty} exp left {- {frac {1} {2}} left (Delta X ^ {T} left ({frac {k_ {B} T} {gamma }} Gamma ^ {- 1} ight) ^ {- 1} Delta Xight) ight} dDelta X}$

kde ${displaystyle {frac {k_ {B} T} {gamma}} Gama ^ {- 1}}$ je v tomto případě kovarianční matice. Z_Y a Z_Z jsou vyjádřeny podobně. Tato formulace vyžaduje inverzi Kirchhoffovy matice. V GNM je determinant Kirchhoffovy matice nulový, a proto je vyžadován výpočet její inverzní funkce rozklad vlastních čísel. Γ⁻¹ je konstruován pomocí N-1 nenulových vlastních čísel a přidružených vlastních čísel. Výrazy pro str(ΔY) a str(ΔZ) jsou podobné jako u str(ΔX). Stává se pravděpodobné rozdělení všech fluktuací v GNM

${displaystyle P (Delta R) = p (Delta X) p (Delta Y) p (Delta Z) = {frac {1} {sqrt {(2pi) ^ {3N} | {frac {k_ {B} T} { gamma}} Gamma ^ {- 1} | ^ {3}}}} exp vlevo {- {frac {3} {2}} vlevo (Delta X ^ {T} vlevo ({frac {k_ {B} T} { gamma}} Gamma ^ {- 1} ight) ^ {- 1} Delta Xight) ight}}$

U tohoto systému hmotnosti a pružiny je normalizační konstanta v předchozím výrazu celková funkce oddílu GNM, Z_GNM,

${displaystyle Z_ {GNM} = Z_ {X} Z_ {Y} Z_ {Z} = {frac {1} {sqrt {(2pi) ^ {3N} | {frac {k_ {B} T} {gamma}} Gamma ^ {- 1} | ^ {3}}}}}$

Očekávané hodnoty fluktuací a korelací

Očekávané hodnoty kolísání reziduí, <ΔR_i²> (nazývané také fluktuace střední mocniny, MSFs) a jejich vzájemné korelace, <ΔR_i · ΔR_j> lze uspořádat jako diagonální a off-diagonální členy kovarianční matice. Na základě statistické mechaniky je kovarianční matice pro ΔX darováno

${displaystyle = int Delta Xcdot Delta X ^ {T} p (Delta X) dDelta X = {frac {k_ {B} T} {gamma}} Gamma ^ {- 1}}$

Poslední rovnost se získá vložením výše uvedeného p (ΔX) a vezmeme (zobecněný Gaussův) integrál. Od té doby,

${displaystyle = = = {frac {1} {3}} }$

<ΔR_i²> a <ΔR_i · ΔR_j> následuje

${displaystyle = {frac {3k_ {B} T} {gamma}} (Gamma ^ {- 1}) _ {ii}}$

${displaystyle = {frac {3k_ {B} T} {gamma}} (Gamma ^ {- 1}) _ {ij}}$

Dekompozice režimu

Normální režimy GNM se nacházejí diagonalizací Kirchhoffovy matice, Γ = UΛU^T. Tady, U je unitární matice, U^T = U⁻¹vlastních vektorů u_i z Γ a Λ je diagonální matice vlastních čísel λ_i. Frekvence a tvar režimu je reprezentován jeho vlastní hodnotou a vlastním vektorem. Vzhledem k tomu, že Kirchhoffova matice je kladná semitečná, první vlastní hodnota, λ₁, je nula a odpovídající vlastní vektor má všechny jeho prvky rovné 1 /√N. To ukazuje, že síťový model je translačně invariantní.

Křížové korelace mezi fluktuacemi reziduí lze zapsat jako součet za nenulové režimy N-1 jako

${displaystyle = {frac {3k_ {B} T} {gamma}} [ULambda ^ {- 1} U ^ {T}] _ {ij} = {frac { 3k_ {B} T} {gamma}} součet _ {k = 1} ^ {N-1} lambda _ {k} ^ {- 1} [u_ {k} u_ {k} ^ {T}] _ {ij }}$

Z toho vyplývá, že, [ΔR_i · ΔR_j], příspěvek jednotlivého režimu je vyjádřen jako

${displaystyle [Delta R_ {i} cdot Delta R_ {j}] _ {k} = {frac {3k_ {B} T} {gamma}} lambda _ {k} ^ {- 1} [u_ {k}] _ {i} [u_ {k}] _ {j}}$

kde [u_k]_i je ith prvek u_k.

Vliv místní hustoty balení

Podle definice diagonální prvek Kirchhoffovy matice, Γ_ii, se rovná stupni uzlu v GNM, který představuje koordinační číslo příslušného zbytku. Toto číslo je měřítkem lokální hustoty balení kolem daného zbytku. Vliv lokální hustoty náplně lze posoudit rozšířením série o Γ⁻¹ matice. Γ lze zapsat jako součet dvou matic, Γ = D + Óobsahující diagonální prvky a mimo diagonální prvky Γ.

Γ⁻¹ = (D + Ó)⁻¹ = [ D (Já + D⁻¹Ó) ]⁻¹ = (Já + D⁻¹Ó)⁻¹D⁻¹ = (Já - D⁻¹Ó + ...)⁻¹D⁻¹ = D⁻¹ - D⁻¹Ó D⁻¹ + ...

Tento výraz ukazuje, že místní hustota balení významně přispívá k očekávaným výkyvům reziduí.^[5] Termíny, které následují po inverzi diagonální matice, jsou příspěvky polohových korelací k očekávaným výkyvům.

GNM aplikace

Obrázek 3: Příklad teoretické predikce očekávaných fluktuací zbytků pro katalytickou doménu proteinu Cdc25B, fosfatázy s dvojí specificitou cyklu buněčného dělení. A. Srovnání β-faktorů z rentgenové struktury (žlutá) a teoretických výpočtů (červená). B. Struktura katalytické domény Cdc25B zbarvená podle teoretické motility oblastí. Světle modré oblasti, např. očekává se, že nejvyšší alfa-šroubovice vedle katalytického místa tohoto proteinu budou mobilnější než zbytek domény. C. Mapa vzájemné korelace, tj. Normalizovaná <ΔR_i·ΔR_j> hodnoty. Červeně zbarvené oblasti odpovídají hromadným pohybům zbytků a modře zbarvené oblasti odpovídají nekorelovaným pohybům. Výsledky jsou načteny na serveru iGNM. ID PDB Cdc25B je 1QB0.

Kolísání rovnováhy

Rovnovážné fluktuace biologických molekul lze experimentálně měřit. v Rentgenová krystalografie B-faktor (také nazývaný Debye-Wallerův nebo teplotní faktor) každého atomu je měřítkem jeho střední kvadratické fluktuace poblíž jeho rovnovážné polohy v nativní struktuře. V NMR experimentech lze toto měřítko získat výpočtem rozdílů mezi střední a druhou mocninou mezi různými modely. V mnoha aplikacích a publikacích, včetně původních článků, se ukázalo, že očekávané fluktuace reziduí získané pomocí GNM jsou v dobré shodě s experimentálně měřené fluktuace nativního stavu.^[6][7] Například vztah mezi faktory B a očekávanými fluktuacemi reziduí získanými z GNM je následující

${displaystyle B_ {i} = {frac {8pi ^ {2}} {3}} = {frac {8pi ^ {2} k_ {B} T} {gamma }} (Gamma ^ {- 1}) _ {ii}}$

Obrázek 3 ukazuje příklad výpočtu GNM pro katalytickou doménu proteinu Cdc25B, a cyklus buněčného dělení fosfatáza s dvojí specificitou.

Obrázek 4: Pomalé režimy získané z výpočtů GNM jsou zobrazeny na katalytické doméně Cdc2B. A. Spiknutí nejpomalejšího režimu. B. Mapování amplitudy pohybu v nejpomalejším režimu na proteinovou strukturu. Alfa-šroubovice poblíž katalytického místa této domény je nejmobilnější oblastí proteinu v nejpomalejším režimu. Očekávané hodnoty fluktuací byly v této oblasti také nejvyšší, jak ukazuje obrázek 3. Výsledky jsou načteny na serveru iGNM. ID PDB Cdc25B je 1QB0.

Fyzické významy pomalého a rychlého režimu

Diagonalizace Kirchhoffovy matice rozkládá konformační pohyby na spektrum kolektivních režimů. Očekávané hodnoty fluktuací a vzájemných korelací jsou získány z lineárních kombinací fluktuací podél těchto normálních režimů. Příspěvek každého režimu je upraven s inverzní frekvencí těchto režimů. Pomalé (nízkofrekvenční) režimy tedy nejvíce přispívají k očekávaným výkyvům. Spolu s několika nejpomalejšími režimy se pohyby ukázaly jako kolektivní a globální a potenciálně relevantní pro funkčnost biomolekul. Rychlé (vysokofrekvenční) režimy na druhé straně popisují nekorelované pohyby, které neindukují významné změny ve struktuře. Metody založené na GNM neposkytují skutečnou dynamiku, ale pouze aproximaci založenou na kombinaci a interpolaci normálních režimů.^[8] Jejich použitelnost silně závisí na tom, jak kolektivní je pohyb.^[8][9]

Další specifické aplikace

Existuje několik hlavních oblastí, ve kterých se Gaussův síťový model a další elastické síťové modely ukázaly jako užitečné.^[10] Tyto zahrnují:

• Síťový model založený na jarních perličkách: V síťovém modelu založeném na pružinových kuličkách se pružiny a kuličky používají jako komponenty v zesítěné síti. Pružiny jsou zesítěny, aby představovaly mechanické chování modelu materiálu a mostu molekulární dynamiky (MD) a modelu konečných prvků (FE) (viz obrázek 5). Korálky představují hmotnou hmotu shlukových vazeb. Každá pružina se používá k reprezentaci shluku polymerních řetězců, namísto části jediného polymerního řetězce. Toto zjednodušení umožňuje přemostit různé modely v měřítku několika délek a výrazně zvyšuje efektivitu simulace. V každém iteračním kroku simulace jsou síly v pružinách aplikovány na uzly ve středu kuliček a jsou vypočítány ekvilibrované uzlové posuny v celém systému. Na rozdíl od tradiční metody FE pro získávání napětí a přetvoření poskytuje model pružina-patka posunutí uzlů a síly v pružinách. Ekvivalentní přetvoření a deformační energii modelu sítě založeného na pružinách lze definovat a vypočítat pomocí posunů uzlů a charakteristik pružiny. Kromě toho lze výsledky síťového modelu zvětšit a získat tak strukturální odezvu v makrozměrech pomocí analýzy FE.^[11][12]
• Rozklad pružných / tuhých oblastí a domén proteinů ^[13][14][15]
• Charakterizace funkčních pohybů a funkčně důležitých míst / zbytků proteinů, enzymů a velkých makromolekulárních sestav ^{[16][11][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26]}
• Zdokonalení a dynamika strukturálních dat s nízkým rozlišením, např. Kryoelektronová mikroskopie ^{[27][28][29][30]}
• Molekulární náhrada k řešení Rentgenové struktury, když konformační změna došlo ke známé struktuře^[31]
• Integrace s atomistickými modely a simulacemi ^[32][33]
• Výzkum drah skládání / rozkládání a kinetika.^[34][35]
• Anotace funkčních implikací v molekulární evoluci ^[36][37]

Webové servery

V praxi lze provádět dva druhy výpočtů. První druh (GNM jako takový) využívá Kirchhoffova matice.^[1][2] Druhý druh (konkrétněji nazývaný model Elastic Network Model nebo Anisotropic Network Model) využívá Hesenská matice spojené s odpovídající sadou harmonických pružin.^[38] Oba druhy modelů lze použít online pomocí následujících serverů.

GNM servery

• iGNM: Databáze proteinových funkčních pohybů založená na GNM http://ignm.ccbb.pitt.edu ^[39]
• oGNM: Online výpočet strukturální dynamiky pomocí GNM https://web.archive.org/web/20070516042756/http://ignm.ccbb.pitt.edu/GNM_Online_Calculation.htm

ENM / ANM servery

• Anizotropní model sítě webový server http://www.ccbb.pitt.edu/anm ^[40]
• elNemo: Webové rozhraní k modelu Elastic Network http://www.sciences.univ-nantes.fr/elnemo/
• AD-ENM: Analýza dynamiky elastického síťového modelu http://enm.lobos.nih.gov/
• WEBnm @: Webový server pro analýzu proteinů v normálním režimu http://apps.cbu.uib.no/webnma/home

Další relevantní servery

• ProDy: Aplikační programové rozhraní (API) v Pythonu, které integruje analýzy GNM a ANM a několik molekulárních strukturních a sekvenčních analýz a vizualizačních nástrojů: http://prody.csb.pitt.edu ^[41][42]
• HingeProt: Algoritmus pro predikci závěsu proteinu pomocí elastických síťových modelů http://www.prc.boun.edu.tr/appserv/prc/hingeprot/ nebo http://bioinfo3d.cs.tau.ac.il/HingeProt/hingeprot.html
• DNABindProt: Server pro stanovení potenciálních stránek vázajících proteiny DNA http://www.prc.boun.edu.tr/appserv/prc/dnabindprot/
• MolMovDB: Databáze makromolekulárních pohybů: http://www.molmovdb.org/

Viz také

• Gaussovo rozdělení
• Harmonický oscilátor
• Hookeův zákon
• Molekulární dynamika
• Normální mód
• Analýza hlavních komponent
• Dynamika proteinů
• Pryžová pružnost
• Statistická mechanika

Reference

Primární zdroje

Konkrétní citace