Foldamer - Foldamer

Krystalová struktura foldameru hlášena Lehn a spolupracovníky v Helv. Chim. Acta, 2003, 86, 1598–1624.[1]
Dynamický pohled na alfa-beta foldamer

v chemie, a foldamer je diskrétní molekula řetězce nebo oligomer který se v řešení složí do konformačně uspořádaného stavu. Jsou to umělé molekuly, které napodobují schopnost bílkoviny, nukleové kyseliny, a polysacharidy na složit do dobře definovaných konformací, jako je šroubovice a β-listy. Struktura foldameru je stabilizována nekovalentní interakce mezi nesousedícími monomery.[2][3] Foldamery jsou studovány s hlavním cílem navrhnout velké molekuly s předvídatelnými strukturami. Studium skládaček souvisí s tématy molekulární samo-sestavení, molekulární rozpoznávání a chemie host-host.

Design

Volný energetický diagram skládání skládacího stroje.

Složky mohou mít různé velikosti, ale jsou definovány přítomností nekovalentních nesousedících interakcí. Tato definice vylučuje molekuly jako poly (isokyanáty) (běžně známé jako (polyuretan )) a poly (proline) protože se spolehlivě skládají do šroubovic kvůli přilehlý kovalentní interakce.,[4] Foldamery mají dynamickou skládací reakci [rozloženou → složenou], při které je velké makroskopické skládání způsobeno solenofobními účinky (hydrofobní kolaps), zatímco konečný energetický stav skládaného skládače je způsoben nekovalentními interakcemi. Tyto interakce spolupracují a vytvářejí nejstabilnější terciární strukturu, protože zcela složené a rozložené stavy jsou stabilnější než jakýkoli částečně složený stav.[5]

Předpověď skládání

Strukturu foldameru lze často předpovědět z jeho primární sekvence. Tento proces zahrnuje dynamické simulace skládacích rovnováh na atomové úrovni za různých podmínek. Tento typ analýzy lze aplikovat také na malé proteiny, avšak výpočetní technologie není schopna simulovat všechny sekvence kromě těch nejkratších.[6]

Dráhu skládání foldameru lze určit měřením odchylek od experimentálně určené výhodné struktury za různých termodynamických a kinetický podmínky. Změna struktury se měří výpočtem střední kvadratická odchylka od atomové polohy páteře zvýhodněné struktury. Strukturu foldameru za různých podmínek lze určit výpočetně a poté ověřit experimentálně. Změny teploty, rozpouštědlo viskozita, tlak, pH a koncentrace soli mohou všechny poskytnout cenné informace o struktuře foldameru. Měření kinetiky skládání i skládacích rovnováh umožňuje sledovat účinky těchto různých podmínek na strukturu skládače.[6]

Rozpouštědlo často ovlivňuje skládání. Například skládací dráha zahrnující hydrofobní kolaps by se složil jinak v a nepolární solventní. Tento rozdíl je způsoben skutečností, že různá rozpouštědla stabilizují různé meziprodukty skládací dráhy, jakož i různé konečné struktury foldamerů na základě mezimolekulární nekovalentní interakce.[6]

Nekovalentní interakce

Nekovalentní mezimolekulární interakce, i když jednotlivě malé, mění jejich součet hlavními způsoby chemické reakce. Níže jsou uvedeny běžné mezimolekulární síly, které chemici použili při navrhování skládacích strojů.

Společné vzory

Složky jsou rozděleny do tří různých kategorií: peptidomimetikum foldamery, nukleotidomimetické foldamery a abiotické foldamery. Peptidomimetické foldamery jsou syntetické molekuly, které napodobují strukturu proteinů, zatímco nukleotidomimetické foldamery jsou založeny na interakcích v nukleových kyselinách. Abiotické foldamery jsou stabilizovány aromatickými interakcemi a interakcemi přenosu náboje, které se v přírodě obecně nenacházejí.[2] Tři níže popsané designy se odchylují od Moorových[3] přísná definice skládače, která vylučuje šroubovité skládače.

Peptidomimetikum

Peptidomimetické skládačky často porušují dříve zmíněnou definici skládaček, protože se často osvojují spirálovitý struktur. Představují hlavní mezník výzkumu foldamerů díky jejich designu a schopnostem.[7][8] Největší skupiny peptidomimetik se skládají z β - peptidy, γ - peptidy a δ - peptidy a možné monomerní kombinace.[8] The aminokyseliny z těchto peptidů se liší pouze jedním (β), dvěma (γ) nebo třemi (δ) methylenovými uhlíky, přesto byly strukturální změny hluboké. Tyto peptidové sekvence jsou vysoce studovány, protože kontrola sekvence vede ke spolehlivé skládací predikci. Navíc s více methylen uhlíky mezi karboxyl a amino na konci lemujících peptidových vazeb mohou být navrženy různé boční řetězce skupiny R. Jeden příklad novinky β-peptidů lze vidět ve zjištěních Reisera a spolupracovníků.[9] Pomocí heteroligopeptidu sestávajícího z a-aminokyselin a cis-β-aminocyklopropankarboxylových kyselin (cis-β-ACC) zjistili tvorbu helikálních sekvencí v oligomerech krátkých jako sedm zbytků a definovanou konformaci v pěti zbytcích; kvalita jedinečná pro peptidy obsahující cyklické β-aminokyseliny.[10][11][12][13]

Nukleotidomimetikum

Nukleotidomimetika se obecně nekvalifikují jako skládačky. Většina je navržena tak, aby napodobovala jednotlivé báze DNA, nukleosidy nebo nukleotidy za účelem nespecifického cílení na DNA.[14][15][16] Mají několik různých léčivých použití včetně proti rakovině, antivirový, a antifungální aplikace.

Abiotický

Skládání a koordinace oligopyrrolu

Abiotické skládače jsou opět organické molekuly navržené tak, aby vykazovaly dynamické skládání. Využívají jednu nebo několik známých klíčových mezimolekulárních interakcí, jak jsou optimalizovány jejich designem. Jedním z příkladů je oligopyrroly které se při vazbě anionů, jako je chlorid, organizují vodíkovou vazbou (viz obrázek). Složení je indukováno v přítomnosti aniontu: skupiny polypyrrolu mají jinak malé konformační omezení.[17][18]

Další příklady

Reference

  1. ^ Lehn, Jean-Marie; et al. (2003). „Helicity-Encoded Molecular Strands: Efficient Access by the Hydrazone Route and Structural Features“. Helv. Chim. Acta. 86 (5): 1598–1624. doi:10.1002 / hlca.200390137.
  2. ^ A b „Folderers: Structure, Properties, and Applications“ Stefan Hecht, Ivan Huc Eds. Wiley-VCH, Weinheim, 2007. ISBN  9783527315635
  3. ^ A b Hill, D. J .; Mio, M. J .; Prince, R. B .; Hughes, T. S .; Moore, J. S. (2001). "Polní průvodce skládačkami". Chem. Rev. 101 (12): 3893–4012. doi:10.1021 / cr990120t. PMID  11740924.
  4. ^ Green, M. M .; Park, J .; Sato, T .; Teramoto, A .; Lifson, S .; Selinger, R. L. B .; Selinger, J. V. (1999). "Makromolekulární cesta k chirální amplifikaci". Angew. Chem. Int. Vyd. 38 (21): 3138–3154. doi:10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19991102) 38:21 <3138 :: AID-ANIE3138> 3.0.CO; 2-C.
  5. ^ Gellman, S.H. (1998). „Folderers: A Manifesto“. Acc. Chem. Res. 31 (4): 173–180. doi:10.1021 / ar960298r.
  6. ^ A b C van Gunsteren, Wilfred F. (2007). Foldamers: Struktura, Vlastnosti a Aplikace; Simulace skládací rovnováhy. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 173–192. doi:10.1002 / 9783527611478.ch6.
  7. ^ Anslyn a Dougherty, Moderní fyzikální organická chemie, University Science Books, 2006, ISBN  978-1-891389-31-3
  8. ^ A b Martinek, T. A.; Fulop, F. (2012). "Peptidické skládače: zvyšování rozmanitosti". Chem. Soc. Rev. 41 (2): 687–702. doi:10.1039 / C1CS15097A. PMID  21769415.
  9. ^ De Pol, S .; Zorn, C .; Klein, C.D .; Zerbe, O .; Reiser, O. (2004). „Překvapivě stabilní šroubovicové konformace v alfa / beta-peptidech zabudováním cis-beta-aminocyklopropátkarboxylových kyselin“. Angew. Chem. Int. Vyd. 43 (4): 511–514. doi:10.1002 / anie.200352267. PMID  14735548.
  10. ^ Seebach, D .; Beck, A.K .; Bierbaum, D. J .; Chem. Biodiv., 2004, 1, 1111-1239.
  11. ^ Seebach, D .; Beck, A.K .; Bierbaum, D.J. (2004). „Chemické a biologické zkoumání B-oligoargininů“. Chemie a biologická rozmanitost. 1 (1): 1111–1239. doi:10.1002 / cbdv.200490014. PMID  17191776.
  12. ^ Nizami, Bilal. "FoldamerDB: Database of foldamers". foldamerdb.ttk.hu. Citováno 2020-07-06.
  13. ^ Nizami, Bilal; Bereczki-Szakál, Dorottya; Varró, Nikolett; el Battioui, Kamal; Nagaraj, Vignesh U .; Szigyártó, Imola Cs; Mándity, István; Beke-Somfai, Tamás (01.01.2020). "FoldamerDB: databáze peptidických skládaček". Výzkum nukleových kyselin. 48 (D1): D1122 – D1128. doi:10.1093 / nar / gkz993. ISSN  0305-1048.
  14. ^ Longley, DB; Harkin DP; Johnston PG (květen 2003). „5-fluorouracil: mechanismy účinku a klinické strategie“. Nat. Rev. Rakovina. 3 (5): 330–338. doi:10.1038 / nrc1074. PMID  12724731.
  15. ^ Secrist, John (2005). „Nukleosidy jako protirakovinné látky: od konceptu po kliniku“. Série sympozií o nukleových kyselinách. 49 (49): 15–16. doi:10.1093 / nass / 49.1.15. PMID  17150610.
  16. ^ Rapaport, E .; Fontaine J (1989). „Protinádorové aktivity adeninových nukleotidů u myší jsou zprostředkovány expanzí erytrocytových zásob ATP“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86 (5): 1662–1666. Bibcode:1989PNAS ... 86.1662R. doi:10.1073 / pnas.86.5.1662. PMC  286759. PMID  2922403.
  17. ^ Sessler, J.L .; Cyr, M .; Lynch, V. (1990). „Syntetické a strukturní studie sapphyrinu, 22-p.-elektronového pentapyrrolu“ expandovaného porfyrinu"". J. Am. Chem. Soc. 112 (7): 2810. doi:10.1021 / ja00163a059.
  18. ^ Juwarker, H .; Jeong, KS. (2010). "Anionem řízené skládačky". Chem. Soc. Rev. 39 (10): 3664–3674. doi:10.1039 / b926162c. PMID  20730154.
  19. ^ Angelici, G .; Bhattacharjee, N .; Roy, O .; Faure, S .; Didierjean, C .; Jouffret, L .; Jolibois, F .; Perrin, L .; Taillefumier, C. (2016). „Slabá páteř CH ⋯ O = C a postranní řetězec tBu ⋯tInterakce Bu London pomáhají podporovat skládání šroubovice achirální N.tBu peptoidy “. Chemická komunikace. 52 (24): 4573–4576. doi:10.1039 / C6CC00375C. PMID  26940758.
  20. ^ Delsuc, Nicolas; Massip, Stéphane; Léger, Jean-Michel; Kauffmann, Brice; Huc, Ivan (9. března 2011). "Relativní konformace šroubovice - šroubovice v rozvětvených aromatických oligoamidových složkách". Journal of the American Chemical Society. 133 (9): 3165–3172. doi:10.1021 / ja110677a. PMID  21306159.
  21. ^ De novo design a in vivo aktivita konformačně omezených antimikrobiálních arylamidových skládaček. Choi. 2009

Další čtení

Recenze

  1. ^ Gellman, S.H. (1998). „Foldamers: a manifesto“ (PDF). Acc. Chem. Res. 31 (4): 173–180. doi:10.1021 / ar960298r. Archivovány od originál (PDF) dne 2008-05-13.
  2. ^ Zhang DW, Zhao X, Hou JL, Li ZT (2012). "Aromatické amidové složky: struktury, vlastnosti a funkce". Chem. Rev. 112 (10): 5271–5316. doi:10.1021 / cr300116k. PMID  22871167.
  3. ^ Juwarker, H .; Jeong, KS. (2010). "Anionem řízené skládačky". Chem. Soc. Rev. 39 (10): 3664–3674. doi:10.1039 / b926162c. PMID  20730154.