Peptoid - Peptoid

Peptoidy, nebo poly-N- substituovaný glyciny, jsou třídou peptidomimetika jehož boční řetězce jsou připojeny k atomu dusíku v peptid páteř, spíše než na α-uhlíky (jak jsou v aminokyseliny ).

Chemická struktura a syntéza

Struktura (nahoře) a syntéza (dole) peptoidů zvýrazňující submonomerní přístup.

V pepttoidech je postranní řetězec spojen s dusíkem peptidové páteře namísto a-uhlíku jako v peptidech. Je pozoruhodné, že peptoidům chybí amidový vodík, který je zodpovědný za mnoho z nich sekundární struktura prvky v peptidech a proteinech. Peptoidy poprvé vynalezli Reyna J. Simon, Paul Bartlett a Daniel V. Santi, aby napodobili proteinové / peptidové produkty, aby napomohli objevení proteázově stabilních léčiv s malou molekulou.[1][2]

Podle protokolu submonomerů, který původně vytvořil Ron Zuckermann,[3] každý zbytek je nainstalován ve dvou krocích: acylace a posunutí. V kroku acylace je typicky kyselina halooctová kyselina bromoctová aktivováno diisopropylkarbodiimid reaguje s aminem předchozího zbytku. V kroku posunutí (klasický SN2 reakce ), amin vytěsňuje halogenid za vzniku N-substituovaný glycinový zbytek. Submonomerní přístup umožňuje použití jakéhokoli komerčně dostupného nebo synteticky dostupného aminu s velkým potenciálem pro kombinatorická chemie.

Jedinečné vlastnosti

Jako D-peptidy a P peptidy, pepttoidy jsou zcela odolné vůči proteolýza,[4] a jsou proto výhodné pro terapeutické aplikace, kde je hlavním problémem proteolýza. Protože sekundární struktura v peptoidech nezahrnuje vodíkové vazby, není to typické denaturovaný rozpouštědlem, teplotou nebo chemickými denaturanty, jako je močovina (viz podrobnosti níže).

Zejména vzhledem k tomu, že amino část aminokyseliny je výsledkem použití jakéhokoli aminu, mohou být použity tisíce komerčně dostupných aminů ke generování bezprecedentní chemické rozmanitosti v každé poloze za náklady mnohem nižší, než by bylo požadováno u podobných peptidů nebo peptidomimetik. Dosud bylo u pepttoidů použito jako postranních řetězců nejméně 230 různých aminů.[5]

Struktura

O peptoidních oligomerech je známo, že jsou konformačně nestabilní kvůli flexibilitě methylenových skupin s hlavním řetězcem a absenci stabilizačních vodíková vazba interakce podél páteře. Nicméně výběrem vhodných postranních řetězců je možné vytvářet specifické sterické nebo elektronické interakce, které upřednostňují tvorbu stabilních sekundárních struktur, jako jsou helixy,[6] je známo, že zejména pepttoidy s C-a-rozvětvenými postranními řetězci mají analogickou strukturu polyprolin Spirála.[7] K predikci a charakterizaci sekundární struktury peptoidů byly použity různé strategie s konečným cílem vyvinout plně složené struktury pepttoidních proteinů.[8] Cis / trans amidová vazba izomerizace stále vede ke konformační heterogenitě, která neumožňuje tvorbu homogenního peptoidu skládačky.[9] Vědci však dokázali najít transinduktor N- Podpora arylových postranních řetězců polyprolin šroubovice typu II,[10] a silný cis-induktor, jako je objemný naftylethyl[11] a terc-butyl[12] boční řetězy. Bylo také zjištěno, že interakce n → π * mohou modulovat poměr konformerů cis / trans amidové vazby,[13] až do dosažení úplné kontroly cis konformeru v peptoidní páteři pomocí funkcionalizovatelného triazoliového postranního řetězce.[14]

Aplikace

První demonstrace použití peptoidů byla při screeningu kombinatorické knihovny různých peptoidů, která poskytla nové vysoce afinitní ligandy pro 7-transmembránové receptory párů G-protein.[15]

Peptoidy byly vyvinuty jako kandidáti na řadu různých biomedicínských aplikací,[16][17] včetně antimikrobiálních látek a syntetických plicních povrchově aktivních látek,[18] stejně jako ligandy pro různé proteiny včetně Src Homology 3 (SH3 doména ),[19] Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF ) receptor 2,[20] a protilátka Imunoglobulin G. biomarkery pro identifikaci Alzheimerova choroba.[21]

Vzhledem ke svým výše popsaným výhodným vlastnostem se peptoidy také aktivně vyvíjejí pro použití v nanotechnologiích,[22] oblast, ve které mohou hrát důležitou roli.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ Reyna J Simon, Robert S Kania, Ronald N Zuckermann, Verena D Huebner, David A Jewell, Steven Banville, Simon Ng, Liang Wang, Steven Rosenberg, Charles K Marlowe, David C Spellmeyer, Ryoying Tan, Alan D Frankel, Daniel V Santi „Fred E Cohen a Paul A Bartlett:„ Peptoidy: modulární přístup k objevování drog “ Sborník Národní akademie věd USA, (1992), 89(20), 9367-9371
  2. ^ Reyna J Simon, Paul A Bartlett, Daniel V Santi, „Peptoid Mixtures“, patent USA 5 811 387, 22. září 1998
  3. ^ Ronald N. Zuckermann, Janice M. Kerr, Stephen B. H. Kent, Walter H. Moos, Efektivní způsob přípravy peptoidů [oligo (N-substituované glyciny)] syntézou submonomerů v pevné fázi Journal of the American Chemical Society, (1992), 114(26), 10646-10647 doi:10.1021 / ja00052a076
  4. ^ Susan M. Miller, Reyna J. Simon, Simon Ng, Ronald N. Zuckermann, Janice M. Kerr, Walter H. Moos, Srovnání proteolytických citlivostí homologních L-aminokyselin, D-aminokyselin a N-substituovaných glycinových peptidů a pepttoidových oligomerů Lék. Dev. Res. (1995), 35, 20 - 32
  5. ^ Adrian S. Culf a Rodney J. Ouellette, Syntéza v pevné fázi N-substituovaných glycinových oligomerů (α-peptoidů) a derivátů Molecules (2010), 15, 5282-5335 doi:10,3390 / molekuly 15085282
  6. ^ Kirshenbaum K, Barron AE, Goldsmith RA, Armand P, Bradley EK, Truong KTV, Dill KA, Cohen FE, Zuckermann RN: Sequence specific polypeptoids: a rozmanitá rodina heteropolymerů se stabilní sekundární strukturou., Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95: 4303-4308
  7. ^ Philippe Armand, Kent Kirshenbaum, Richard A. Goldsmith, Shauna Farr-Jones, Annelise E. Barron, Kiet TV Truong, Ken A. Dill, Dale F. Mierke, Fred E. Cohen, Ronald N. Zuckermann a Erin K. Bradley „„ NMR stanovení hlavní konformace roztoku peptoidního pentameru s chirálními postranními řetězci “, Sborník Národní akademie věd (95 (8)): 4309–4314
  8. ^ Modi Wetzler a Annelise E. Barron Pokrok v designu de novo strukturovaného peptidu napodobujícího protein, Biopolym. Pept. Sci. (2011) doi:10,1002 / bip.21621
  9. ^ Barney Yoo a Kent Kirshenbaum, architektury Peptoid: zpracování, ovládání a aplikace, Current Opinion in Chemical Biology, 2008, 12: 714–721
  10. ^ Shah, N.H .; Butterfoss, G. L .; Nguyen, K .; Yoo, B .; Bonneau, R .; Rabenstein, D. L .; Kirshenbaum, K., Oligo (N-arylglyciny): Nová změna strukturovaných peptoidů, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16622-16632 článek doi:10.1021 / ja804580n
  11. ^ Stringer, J. R .; Crapster, J. A .; Guzei, I. A .; Blackwell, H. E., mimořádně robustní peptidové helixy typu I, které se generují zabudováním a-chirálních aromatických N-1-naftylethylových postranních řetězců J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15559-15567 článek doi:10.1021 / ja204755p
  12. ^ O. Roy, C. Caumes, Y. Esvan, C. Didierjean, S. Faure, C. Taillefumier, terc-Butyl Side Chain: A Powerful Means to Lock Peptoid Amide Bonds in the Cis Conformation, Org. Lett., 2013, 2246-2249 článek Archivováno 11.07.2013 na Wayback Machine doi:10.1021 / ol400820y
  13. ^ Benjamin C. Gorske, Joseph R. Stringer, Brent L. Bastian, Sarah A. Fowler, Helen E. Blackwell, Nové strategie pro návrh skládaných peptoidů odhalené průzkumem nekovalentních interakcí v modelových systémech, J. Am. Chem. Soc., 2009, 16555–16567 článek doi:10.1021 / ja907184g
  14. ^ Cécile Caumes, Olivier Roy, Sophie Faure a Claude Taillefumier, Click Triazolium Peptoid Side Chain: A Strong cis-Amide Inducer Enabling Chemical Diversity, J. Am. Chem. Soc., 2012, 9553-9556 článek doi:10.1021 / ja302342h
  15. ^ Ronald N Zuckermann, Eric J Martin, David C Spellmeyer, Gregory B Stauber, Kevin R Shoemaker, Janice M Kerr, Gianine M Figliozzi, Dane A Goff, Michael A Siani, Reyna J Simon a kol. „Objev nanomolárních ligandů pro 7-transmembránové receptory spojené s G-proteinem z rozmanité N- (substituované) glycinové pepttoidní knihovny,“ J Med Chem (1994) 37 (17): 2678-85.
  16. ^ Sarah A. Fowler, Helen E. Blackwell, Vztahy mezi strukturou a funkcí v peptoidech: nedávný pokrok směrem k dešifrování strukturálních požadavků na biologickou funkci, Org. Biomol. Chem. (2009), 7 (8), 1508-1524 doi:10.1039 / B817980H
  17. ^ Ronald N. Zuckermann, Thomas Kodadek Peptoidy jako potenciální terapeutikaCurr. Opin. Mol. Ther. (2009), 11 (3), 299-307
  18. ^ Nathan J. Brown, Jan Johansson, Annelise E. Barron, Biomimikry povrchově aktivního proteinu C. Účty chemického výzkumu, 41(10), 1409-1417 doi:10.1021 / ar800058t
  19. ^ Jack T. Nguyen, Christoph W. Turck, Fred E. Cohen, Ronald N. Zuckermann, Wendell A. Lim, Využití základu rozpoznávání prolinů doménami SH3 a WW: návrh N-substituovaných inhibitorůScience (1998), 282 (5396), 2088-2092 doi:10.1126 / science.282.5396.2088
  20. ^ D. Gomika Udugamasooriya, Sean P. Dineen, Rolf A. Brekken a Thomas Kodadek, Peptoidní „náhrada protilátek“, která antagonizuje aktivitu receptoru VEGF 2 a regulační částice proteosomu, Journal of the American Chemical Society, (2008), 130(17), 5744-5752, doi:10.1021 / ja711193x
  21. ^ M. Muralidhar Reddy, Rosemary Wilson, Johnie Wilson, Steven Connell, Anne Gocke, Linda Hynan, Dwight German, Thomas Kodadek, Identifikace kandidátních biomarkerů IgG pro Alzheimerovu chorobu prostřednictvím kombinatorického screeningu knihovny, Cell (2011), 144 (1), 132-142 doi:10.1016 / j.cell.2010.11.054 PMID  21215375
  22. ^ Ki Tae Nam, Sarah A. Shelby, Philip H. Choi, Amanda B. Marciel, Ritchie Chen, Li Tan, Tammy K. Chu, Ryan A. Mesch, Byoung-Chul Lee, Michael D. Connolly, Christian Kisielowski, Ronald N Zuckermann Volně plovoucí ultratenké dvourozměrné krystaly ze sekvenčně specifických pepttoidních polymerů, Nat. Mater. (2010), 9 (5), 464-460 doi:10.1038 / nmat2742
  23. ^ K. Eric Drexler, Peptoidy na 7. summitu: Směrem k inženýrství makromolekulárních systémů Biopolym. Pept. Sci. (2011)doi:10,1002 / bip.21623