ERN1 - ERN1
Serin / threonin-protein kináza / endoribonukleáza enzym vyžadující inositol 1 α (IRE1α) je enzym že u lidí je kódován ERN1 gen.[4][5]
Funkce
Tím kódovaný protein gen je ER na jádro signalizující 1 protein, člověk homolog produktu kvasinkového genu Ire1. Tento protein má svou vlastní podstatu kináza aktivita a aktivita endoribonukleázy a je důležité při změně genové exprese jako reakce na stresové signály založené na endoplazmatickém retikulu (hlavně rozvinutá proteinová odpověď ). Pro tento gen byly nalezeny dvě alternativně sestříhané varianty transkriptu kódující různé izoformy.[5]
Signalizace
IRE1α má dvě funkční enzymatické domény, an endonukleáza a trans-autofosforylační kinázová doména. Po aktivaci IRE1a oligomerizuje a provádí nekonvenční RNA sestřih aktivita, odstranění intron z proteinu vázajícího se na X-box 1 (XBP1 ) mRNA a umožnění jejího překladu na funkční transkripční faktor, XBP1s.[6] XBP1s reguluje ER chaperony a degradace spojená s endoplazmatickým retikulem (VYDÁVAT ) geny, které usnadňují zotavení z ER stres.
Interakce
Bylo prokázáno, že ERN1 komunikovat s Protein tepelného šoku 90 kDa alfa (cytosolický), člen A1.[7]
Inhibitory
Existují dva typy inhibitorů, které se zaměřují buď na katalytické jádro domény RNázy, nebo na kapsu vázající ATP kinázy.
Inhibitory RNázové domény
Salicylaldehydy (3-methoxy-6-bromsalicylaldehyd,[8] 4μ8C,[9] MKC-3946,[10] STF-083010,[11] toyocamycin.[12]
ATP vázací kapsa
Sunitinib a APY29 inhibují kapsu vázající ATP, ale alostericky aktivují doménu IRE1a RNázy.
Sloučenina 3 brání kinázové aktivitě, oligomerizaci a RNázové aktivitě.[13]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000178607 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Tirasophon W, Welihinda AA, Kaufman RJ (červenec 1998). „Cesta stresové reakce z endoplazmatického retikula do jádra vyžaduje novou bifunkční proteinovou kinázu / endoribonukleázu (Ire1p) v savčích buňkách“. Genes Dev. 12 (12): 1812–24. doi:10.1101 / gad.12.12.1812. PMC 316900. PMID 9637683.
- ^ A b "Entrez Gene: ERN1 endoplazmatické retikulum k jádru signalizující 1".
- ^ Calfon M, Zeng H, Urano F, Till JH, Hubbard SR, Harding HP, Clark SG, Ron D (leden 2002). "IRE1 spojuje zatížení endoplazmatického retikula se sekreční kapacitou zpracováním mRNA XBP-1". Příroda. 415 (6867): 92–6. doi:10.1038 / 415092a. PMID 11780124. S2CID 4319118.
- ^ Marcu MG, Doyle M, Bertolotti A, Ron D, Hendershot L, Neckers L (prosinec 2002). „Protein 90 tepelného šoku moduluje rozvinutou proteinovou reakci stabilizací IRE1alpha“. Mol. Buňka. Biol. 22 (24): 8506–13. doi:10.1128 / MCB.22.24.8506-8513.2002. PMC 139892. PMID 12446770.
- ^ Volkmann K, Lucas JL, Vuga D, Wang X, Brumm D, Stiles C, Kriebel D, Der-Sarkissian A, Krishnan K, Schweitzer C, Liu Z, Malyankar UM, Chiovitti D, Canny M, Durocher D, Sicheri F, Patterson JB (duben 2011). "Silné a selektivní inhibitory inositolu vyžadujícího enzymu 1 endoribonukleázy". J. Biol. Chem. 286 (14): 12743–55. doi:10.1074 / jbc.M110.199737. PMC 3069474. PMID 21303903.
- ^ Cross BC, Bond PJ, Sadowski PG, Jha BK, Zak J, Goodman JM, Silverman RH, Neubert TA, Baxendale IR, Ron D, Harding HP (duben 2012). „Molekulární základ pro selektivní inhibici nekonvenčního sestřihu mRNA malou molekulou vázající IRE1“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109 (15): E869–78. doi:10.1073 / pnas.1115623109. PMC 3326519. PMID 22315414.
- ^ Mimura N, Fulciniti M, Gorgun G, Tai YT, Cirstea D, Santo L, Hu Y, Fabre C, Minami J, Ohguchi H, Kiziltepe T, Ikeda H, Kawano Y, francouzština M, Blumenthal M, Tam V, Kertesz NL , Malyankar UM, Hokenson M, Pham T, Zeng Q, Patterson JB, Richardson PG, Munshi NC, Anderson KC (červen 2012). „Blokování sestřihu XBP1 inhibicí IRE1α je slibnou terapeutickou možností u mnohočetného myelomu“. Krev. 119 (24): 5772–81. doi:10.1182 / krev-2011-07-366633. PMC 3382937. PMID 22538852.
- ^ Papandreou I, Denko NC, Olson M, Van Melckebeke H, Lust S, Tam A, Solow-Cordero DE, Bouley DM, Offner F, Niwa M, Koong AC (leden 2011). "Identifikace Ire1alpha endonukleázového specifického inhibitoru s cytotoxickou aktivitou proti lidskému mnohočetnému myelomu". Krev. 117 (4): 1311–4. doi:10.1182 / krev-2010-08-303099. PMC 3056474. PMID 21081713.
- ^ Ri M, Tashiro E, Oikawa D, Shinjo S, Tokuda M, Yokouchi Y, Narita T, Masaki A, Ito A, Ding J, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Shiotsu Y, Ueda R, Iwawaki T, Imoto M , Iida S (červenec 2012). „Identifikace Toyocamycinu, látky cytotoxické pro buňky mnohočetného myelomu, jako silného inhibitoru sestřihu mRNA XBP1 vyvolaného ER stresem“. Rakovina krve J.. 2 (7): e79. doi:10.1038 / bcj.2012.26. PMC 3408640. PMID 22852048.
- ^ Wang L, Perera BG, Hari SB, Bhhatarai B, Backes BJ, Seeliger MA, Schürer SC, Oakes SA, Papa FR, Malý DJ (prosinec 2012). „Divergentní alosterická kontrola endoribonukleázy IRE1α pomocí inhibitorů kinázy“. Nat. Chem. Biol. 8 (12): 982–9. doi:10.1038 / nchembio.1094. PMC 3508346. PMID 23086298.
Další čtení
- Katayama T, Imaizumi K, Sato N a kol. (2000). „Mutace presenilinu-1 snižují regulaci signální dráhy rozložené proteinové odpovědi“. Nat. Cell Biol. 1 (8): 479–85. doi:10.1038/70265. PMID 10587643. S2CID 30259483.
- Urano F, Wang X, Bertolotti A a kol. (2000). „Vazba stresu v ER na aktivaci proteinových kináz JNK transmembránovou proteinovou kinázou IRE1“. Věda. 287 (5453): 664–6. doi:10.1126 / science.287.5453.664. PMID 10650002. S2CID 9154084.
- Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, et al. (2000). "Brokovnicové sekvenování lidského transkriptomu se značkami sekvencí exprimovanými ORF". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 (7): 3491–6. doi:10.1073 / pnas.97.7.3491. PMC 16267. PMID 10737800.
- Iwawaki T, Hosoda A, Okuda T a kol. (2001). "Translační řízení pomocí ER transmembránové kinázy / ribonukleázy IRE1 pod tlakem ER". Nat. Cell Biol. 3 (2): 158–64. doi:10.1038/35055065. PMID 11175748. S2CID 7756732.
- Yoneda T, Imaizumi K, Oono K a kol. (2001). „Aktivace kaspázy-12, rezidentní kaspázy endoplastického retikula (ER), prostřednictvím mechanismu závislého na faktoru nekrózy faktoru 2 závislého na receptoru v reakci na stres ER“. J. Biol. Chem. 276 (17): 13935–40. doi:10,1074 / jbc.M010677200. PMID 11278723.
- Lee K, Tirasophon W, Shen X a kol. (2002). „Nekonvenční mRNA zprostředkovaný sestřih zprostředkovaný IRE1 a štěpení ATF6 zprostředkované S2P regulují XBP1 při signalizaci rozvinuté proteinové odpovědi“. Genes Dev. 16 (4): 452–66. doi:10,1101 / gad. 964702. PMC 155339. PMID 11850408.
- Liu CY, Wong HN, Schauerte JA, Kaufman RJ (2002). „Protein kináza / endoribonukleáza IRE1alpha, která signalizuje rozvinutou proteinovou reakci, má dimerizační doménu nezávislou na N-terminálním ligandu“. J. Biol. Chem. 277 (21): 18346–56. doi:10,1074 / jbc.M112454200. PMID 11897784.
- Nishitoh H, Matsuzawa A, Tobiume K a kol. (2002). „ASK1 je nezbytný pro smrt neuronových buněk vyvolanou stresem z endoplazmatického retikula vyvolanou rozšířenými polyglutaminovými opakováními“. Genes Dev. 16 (11): 1345–55. doi:10,1101 / gad.992302. PMC 186318. PMID 12050113.
- Marcu MG, Doyle M, Bertolotti A a kol. (2003). „Heat Shock Protein 90 moduluje nerozvinutou reakci proteinů stabilizací IRE1α“. Mol. Buňka. Biol. 22 (24): 8506–13. doi:10.1128 / MCB.22.24.8506-8513.2002. PMC 139892. PMID 12446770.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Liu CY, Xu Z, Kaufman RJ (2003). "Struktura a intermolekulární interakce luminální dimerizační domény lidské IRE1alpha". J. Biol. Chem. 278 (20): 17680–7. doi:10,1074 / jbc.M300418200. PMID 12637535.
- Kaneko M, Niinuma Y, Nomura Y (2004). „Aktivační signál nukleárního faktoru-kappa B v reakci na stres endoplazmatického retikula je přenášen prostřednictvím IRE1 a faktoru 2 spojeného s receptorem faktoru nekrotizujícího faktor 2“. Biol. Pharm. Býk. 26 (7): 931–5. doi:10,1248 / bpb.26,931. PMID 12843613.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T a kol. (2004). „Kompletní sekvenování a charakterizace 21 243 lidských cDNA plné délky“. Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038 / ng1285. PMID 14702039.
- Shang J, Lehrman MA (2004). "Nesoulad UPR signalizace ATF6 a Ire1p-XBP1 s úrovněmi cílových transkriptů". Biochem. Biophys. Res. Commun. 317 (2): 390–6. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.03.058. PMID 15063770.
- Oono K, Yoneda T, Manabe T a kol. (2004). "JAB1 se účastní rozvinutých proteinových odpovědí asociací a disociací s IRE1". Neurochem. Int. 45 (5): 765–72. doi:10.1016 / j.neuint.2004.01.003. PMID 15234121. S2CID 11627892.
- Huang ZM, Tan T, Yoshida H a kol. (2005). „Aktivace promotoru viru hepatitidy B pomocí dráhy závislé na typu IRE1 závislé na typu buněk vyvolané stresem z endoplazmatického retikula“. Mol. Buňka. Biol. 25 (17): 7522–33. doi:10.1128 / MCB.25.17.7522-7533.2005. PMC 1190304. PMID 16107700.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y a kol. (2006). „Diverzifikace transkripční modulace: identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů ve velkém měřítku“. Genome Res. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Hetz C, Bernasconi P, Fisher J a kol. (2006). „Proapoptotické BAX a BAK modulují rozvinutou proteinovou odpověď přímou interakcí s IRE1alfa“. Věda. 312 (5773): 572–6. doi:10.1126 / science.1123480. PMID 16645094. S2CID 9135901.
- Oikawa D, Tokuda M, Iwawaki T (2007). „Site-specific štěpení CD59 mRNA endoplazmatickým retikulem lokalizovanou ribonukleázou, IRE1“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 360 (1): 122–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.06.020. PMID 17585877.