Dz13 - Dz13

Dz13 je experimentální léčba vyvinutá vědci na University of New South Wales. Cílem této drogy je bojovat proti řadě nemocí, včetně rakovina kůže, restenóza, artritida a makulární degenerace. Zkoušky Dz13 byly pozastaveny v roce 2013.

Mechanismus účinku

Dz13 je 10-23 DNAzym které cílí c-červen, a transkripční faktor nalezen v nemoci cévy, oči, plíce a klouby. Léčba funguje tak, že se na bázi DNA váže enzym a katalyticky ničí svůj cíl messenger RNA, čímž inhibuje expresi c-Jun v buňkách.[1] Dz13 podpořil vývoj knihovny programovatelných DNAzymů fungujících v buněčném prostředí.[2]

Potenciál Dz13 jako terapeutického činidla pochází ze skutečnosti, že inaktivace c-Jun může mít vliv na po proudu geny jako MMP-2, MMP-9, VEGF a FGF-2.[3][4] Dz13 také inhibuje expresi prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF -alfa, interferon gama a IL-6.[5]

Dz13 byl použit s nosiči, jako jsou kationtové polymery, pro lepší buněčné dodávání a účinnost.[6] Dz13 v takových polymerech inhibuje proliferaci a migraci nádorových buněk potlačením hladin c-Jun a MMP,[7] snižuje replikaci viru H1N1 a H7N2 a zvyšuje přežití myší infikovaných chřipkou A[8] a potlačuje růst c-Jun a solidního nádoru v biomimetických nanobulkách.[9] Dz13 se také používá v dermálních aplikačních systémech pro lepší penetraci DNAzymu pokožkou.[10]

Byly hlášeny mimocílové účinky Dz13, které nesouvisí s inaktivací c-Jun [11][12][13]

Účinky

Ukázalo se, že Dz13 inhibuje rakovina kůže růst, angiogeneze a nádor angiogeneze a zlepšit přežití u myší infikovaných H5N1.[5][14][15]

Protirakovinné účinky byly také demonstrovány na modelech rakovina prostaty, rakovina prsu a osteosarkom.[4]

Klinické studie s Dz13 u pacientů s bazocelulární karcinom byla zahájena v Austrálii v roce 2010.[16] V roce 2013 bylo oznámeno, že Dz13 byl bezpečný a dobře snášen po jedné intratumorální injekci ve všech dávkách. Exprese c-Jun byla snížena u vyříznutých nádorů u všech injikovaných pacientů a hloubka nádoru se u většiny snížila.[17] Toto byla první zpráva o klinickém použití DNAzymu.

Výsledky dvou dalších klinických studií hodnotících DNAzymy provedených v Asii a Evropě byly hlášeny v letech 2014 a 2015, přičemž první hodnotil Latentní membránový protein viru Epstein – Barr 1 cílení na DNAzym[18] a druhý DNAzym zaměřený na transkripční faktor GATA3 který zahrnoval 7 zkušebních míst.[19] V obou studiích nedošlo k žádným nežádoucím účinkům způsobeným DNAzymem. U pacientů s rakovinou nosohltanu byla injekčně podána injekce LMP1 DNAzymu a pacienti s alergickým astmatem po inhalaci GATA3 DNAzymu prokázána prokazatelná účinnost.[18][19]

Vyšetřování

V roce 2013 byly pokusy s Dz13 pozastaveny poté, co v dokumentu z roku 2010 vyvstaly obavy ohledně údajných duplikovaných obrázků.[20] Řada vyšetřování prováděných nezávislými odbornými panely vyšetřování podle australského kodexu pro odpovědné provádění výzkumu zjistila skutečnou chybu a nezjistila žádné pochybení.[21][22] Toto rozhodnutí bylo projednáno ve zpravodajském článku Australian Broadcasting Corporation v říjnu 2019.[23]

Reference

  1. ^ Khachigian, L.M. a kol. (2002) c-Jun reguluje růst buněk hladkého svalstva cév a tvorbu neointimy po poranění tepen. Inhibice novým DNA enzymem zaměřeným na c-Jun. J Biol Chem. 277 (25): 22985-91.
  2. ^ Kahan-Hanum, M. et al (2013) Knihovna programovatelných DNAzymů, které fungují v buněčném prostředí. Sci Rep. 3: 1535.
  3. ^ Zhang, G. a kol. (2006) Růst dlaždicových buněk u myší a v kultuře je regulován pomocí c-Jun a jeho řízení exprese matricové metaloproteinázy-2 a -9. Onkogen. 25 (55): 7260-6.
  4. ^ A b Tan, M.L. et al (2010) Přímá anti-metastatická účinnost pomocí DNA enzymu Dz13 a downregulovaného MMP-2, MMP-9 a MT1-MMP v nádorech. Cancer Cell Int. 10: 9.
  5. ^ A b Xie, J. a kol. (2014) Regulační role c-jun při replikaci viru chřipky H5N1 a zánětu hostitele. Biochim Biophys Acta. 1842 (12 Pt A): 2479-88.
  6. ^ Kynova, R. et al (2014) Enhancing nukleic acid delivery, insights from the cationic phospholipid carrier. Current Pharmaceutical Biotechnology 15 (9), 806-13.
  7. ^ Yang. J. et al (2019) Inhibice proliferace a migrace nádorových buněk prostřednictvím polyamidoaminem zprostředkovaného dodání terapeutického DNAzymu Dz13 zprostředkovaného kyselinou fenylboritou. International Journal of Nanomedicine 14, 6371–6385.
  8. ^ Zhang, Z. et al (2017) DNAzymy Dz13 cílí na c-jun mají antivirovou aktivitu proti chřipkovým virům A. Microbial Pathogenesis 103, 155-161.
  9. ^ Kim, M.-G. et al (2015) Biomimetické DNA nanoballs pro dodávání oligonukleotidů. Biomateriály 62, 155-163.
  10. ^ Marquardt, K. a kol. (2015) Vývoj ochranného dermálního systému pro dodávání léčiv pro terapeutické DNAzymy. International Journal of Pharmaceutics 479, 150-158.
  11. ^ Rivory, L. a kol. (2006) DNAzymy Rs6, Dz13 a DzF mají silné biologické účinky nezávislé na katalytické aktivitě. Oligonukleotidy 16, 297–312.
  12. ^ Goodchild, A. a kol. (2007) Cytotoxické oligode-oxynukleotidy bohaté na G: domnělé proteinové cíle a požadovaný sekvenční motiv. Nucleic Acids Res. 35, 4562–4572.
  13. ^ Gozar, M.M. et al. (2008) Dz13, cílení na DNAzym c-jun, indukuje mimo cílovou cytotoxicitu v endoteliálních buňkách s rysy neapoptotické programované buněčné smrti. Oligonukleotidy 18 (3), 257-268.
  14. ^ Fahmy, R. a kol. (2006) Potlačení vaskulární permeability a zánětu cílením na transkripční faktor c-Jun. Nat Biotechnol. 24 (7): 856-863.
  15. ^ Cai, H. et al (2012) DNAzym zaměřený na c-jun potlačuje růst rakoviny kůže. Science Transl Med. 4 (139): 139ra82.
  16. ^ Australian Cancer Trials (2010) Fáze I studie léku Dz13 zaměřeného na gen c-Jun u pacientů s rakovinou kůže (nodulární bazocelulární karcinom). [1].
  17. ^ Cho, E.A. et al. (2013) Bezpečnost a snášenlivost intratumorálně injikovaného DNAzymu Dz13 u pacientů s nodulárním bazocelulárním karcinomem: studie první fáze u člověka (DISCOVER). Lanceta. 381 (9880): 1835-43
  18. ^ A b Cao, Y. a kol. (2014) Terapeutické hodnocení viru Epstein-Barrové kódovaného latentního membránového proteinu-1 zaměřeného na DNAzym pro léčbu nazofaryngeálních karcinomů.
  19. ^ A b Krug, N. a kol. (2015) Alergenem indukované astmatické odpovědi modifikované DNA-specifickým GATA3 DNA. N Engl J Med. 372 (21): 1987-95.
  20. ^ Scott, S. „Zkoušky léku proti rakovině kůže DZ13 pozastaveny do doby, než bude zahájeno vyšetřování na UNSW. Australian Broadcasting Corporation. Citováno 9. dubna 2019.
  21. ^ Scott, S. „Univerzita NSW hájí vyšetřování významného vědce Levona Chačigiana“. Australian Broadcasting Corporation. Citováno 9. dubna 2019.
  22. ^ „UNSW zbavuje Levona Chačigiana všech obvinění ze zneužití výzkumu“. Australan
  23. ^ https://www.abc.net.au/news/2019-10-17/unsw-skin-cancer-levon-khachigian-allegations-and-retractions/11585768

externí odkazy