Dynemicin A - Dynemicin A

Dynemicin A
Dynemicin A. sv
Jména
Název IUPAC
(1S,4R4aR,14S14aS,18Z) -6,8,11-trihydroxy-3-methoxy-1 -methyl-7,12-dioxo-1,4,7,12,13,14-hexahydro-4a, 14a-epoxy-4,14-hex [ 3] en [1,5] diynonafto [2,3-c] fenanthridin-2-karboxylová kyselina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
UNII
Vlastnosti
C30H19NE9
Molární hmotnost537.473
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Dynemicin A je protirakovinový enediyne lék. Zobrazuje vlastnosti, které ilustrují příslib pro rakovina léčby, ale stále vyžaduje další výzkum.

Historie a pozadí

Dynemicin A byl nejprve izolován z půdy v Stát Gudžarát z Indie. Bylo zjištěno, že se jedná o přírodní produkt původních bakterií Micromonospora chersina. Přírodní produkt zobrazuje jasně fialovou barvu díky antrachinon chromofor struktura v něm. Zpočátku byla tato sloučenina izolována pro své estetické vlastnosti jako barvivo, dokud další výzkum neprokázal její protirakovinné vlastnosti. Krátce po objevu sloučeniny objasnila strukturu společnost Bristol-Myers Pharmaceutical Company Japonsko použitím Rentgenová difrakce studie triacetyldynemicinu A; úzce související sloučenina.

Syntéza

První hlášenou chemickou syntézu dynemicinu provedli Myers a spolupracovníci.[1]

Biosyntéza

Dynemicin A je protinádorový přírodní produkt izolovaný z Micromonospora chersina což způsobuje štěpení řetězce DNA. Iwasaki a kol. nejprve studoval biosyntetickou dráhu Dynemicinu A od 13C NMR značkovací experimenty.[2] Dynemicin A se považuje za biosyntetizovaný odděleně od dvou různých heptaketidových řetězců pocházejících ze sedmi spojených acetátových jednotek typu head-to-tail, které se pak spojí za vzniku Dynemicinu A. Zpočátku byly navrženy prekurzory jako 3 a 4, které jsou odvozeny z oleátu krepenynátová dráha, jak byla původně uvedena pro biosyntézu chromozomu NSC.[3] Nedávná práce Thorsona a spolupracovníků však odhalila, že biosyntéza jádra dynemicin enediyne je katalyzována enediyne polyketid syntázou (PKSE) podobnou té, která se používá v kalicheamicin biosyntéza.[4][5]

Dynemicin A Biosynthesis Pathway.png

Mechanismus účinku

Dynemicin A je specifický pro B-DNA a funguje podle interkalační do vedlejší drážky dvojitá spirála. Aby mohlo dojít k interkalaci, je separace mezi vlákny, která je obvykle 3-4 angstromy, je třeba rozšířit na 7-8 angstromy poskytnout dostatek prostoru pro ligand přivázat. Vzhledem k tomu musí být DNA napjatá, aby pojala Dynemicin A, což má za následek indukovaný fit-like proces. Po vložení do DNA je epoxid aktivován jedním ze dvou způsobů. Nejprve, pokud NADPH nebo a thiol snižuje molekulu, kterou Bergmanova cyklizace enediyne výtěžek. Zadruhé, pokud a nukleofilní mechanismus je využíván pak retro-Bergmanova cyklizace enediyne se používá. Konečné produkty těchto dvou mechanismů jsou uvedeny níže. Když dojde k cyklizaci, konformační změny a probíhající chemické reakce vedou k nevratnému dvouřetězcovému štěpení DNA, což vede k buněčné smrti. V době in vitro studie ukázala molekula zvýšenou afinitu pro specifickou sekvenci 10 párů bází CTACTACTTG. Nicméně, in vivo studie tento jev ještě nepotvrdily. Profesor Martin Semmelhack z Univerzita Princeton byl první, kdo navrhl NADPH redukční cesta.

Farmakologické vlastnosti

Farmakologické vlastnosti tohoto léčiva dosud nebyly plně prozkoumány, ale v současné době naznačují, že se může jednat o účinnější protirakovinné činidlo než jiná chemoterapeutická léčiva. Předpokládá se, že bakterie používá dynemicin A jako antibakteriální látku, která mu pomáhá přežít ve své mezeře v prostředí. Dynemicin A, jako lék, konkrétně cílí B-DNA a je nejúčinnější v rychle se dělících buňkách. Široké spektrum léčiva brání současnému užívání, protože vytváří nežádoucí poškození v normálních zdravých tkáních. In vivo studie na myších a potkanech naznačují, že léčba je nejúčinnější v leukémie, rakoviny prsu a plic. Syntetické alternativy, které jsou konkrétnější pro rakovina buňky a nechávají zdravé tkáně nepoškozené. K dispozici jsou i jiné zvířecí modely, které se však ukázaly jako neúčinné, a proto v současné době neprobíhají žádné pokusy na lidech. The enediyne vlastnost tohoto léku se týká jiného antibiotika známého jako neocarzinostatin který je schválen pro klinické použití. Stejně jako u dynemicinu A, neocarzinostatin také interaguje s DNA.

Reference

  1. ^ Myers, AG; Fraley, ME; Tom, NJ; Cohen, SB; Madar, DJ (leden 1995). „Syntéza (+) - dynemicinu A a analogů široké strukturální variability: stanovení absolutní konfigurace přirozeného dynemicinu A.“ Chemie a biologie. 2 (1): 33–43. doi:10.1016/1074-5521(95)90078-0. PMID  9383401.
  2. ^ Tokiwa, Y .; Miyoshi-Saitoh, M .; Kobayashi, H .; Sunaga, R .; Konishi, M .; Oki, T .; Iwasaki, S (1992). „Biosyntéza dynemicinu A, protinádorového antibiotika 3-en-1,5-diynu“. J. Am. Chem. Soc. 114 (11): 4107–4110. doi:10.1021 / ja00037a011.
  3. ^ Hensens, O. D .; Giner, J .; Goldberk, I. H (1989). „Biosyntéza NCS Chrom A, chromofor protinádorového antibiotika neocarzinostatin“. J. Am. Chem. Soc. 111 (9): 3295–3299. doi:10.1021 / ja00191a028.
  4. ^ Liu, W; Ahlert, J; Gao, Q; Wendt-Pienkowski, E; Shen, B; Thorson, JS (14. října 2003). „Rychlá PCR amplifikace kazet s minimem enediyne polyketid syntázy vede k prediktivnímu modelu rodinné klasifikace“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (21): 11959–63. Bibcode:2003PNAS..10011959L. doi:10.1073 / pnas.2034291100. PMC  218695. PMID  14528002.
  5. ^ Gao, Q; Thorson, JS (květen 2008). „Biosyntetické geny kódující produkci jádra dynemicin enediyne v Micromonospora chersina ATCC53710“. Mikrobiologické dopisy FEMS. 282 (1): 105–14. doi:10.1111 / j.1574-6968.2008.01112.x. PMC  5591436. PMID  18328078.

Poznámky

  • ElSohly, Adel. „Dynemicin A: Molecule in Review.“ Columbia University. 12. června 2009.
  • Liew, C. W .; Scharff, A .; Kotaka, M .; Kong, R .; Sun, H .; Qureshi, I .; Bricogne, G .; Liang, Z .; Lescar, J. (2010). „Indukované přizpůsobení vazbě ligandu odhalené krystalovými strukturami hot-doxové thioesterázy v biosyntéze dyneminu“. J. Mol. Biol. 404 (2): 291–306. doi:10.1016 / j.jmb.2010.09.041. PMID  20888341.
  • Nicolaou, K. C., S. A. Snyder, A. G. Meyers a S. J. Danishefsky. „Dynemicin A.“ Classics in Total Synthesis II: More Targets, Strategies, Methods. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 75-107.
  • Schulz-Aellen, Marie-Françoise. „Drogy proti rakovině.“ Stárnutí a lidská dlouhověkost. Boston: Birkhäuser, 1997. 203-04
  • Silverman, Richard B. "Dynemicin A." Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. Amsterdam: Elsevier Academic, 2004. 381-85
  • Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Cremer, Dieter (2005). „Dokovací, spouštěcí a biologická aktivita dynemicinu A v DNA: výpočetní studie“. Journal of the American Chemical Society. 127 (26): 9469–484. doi:10.1021 / ja046251f. PMID  15984874.
  • Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Theil, Walter; Cremer, Dieter (2007). „A QM / MM Study of the Bergman Reaction of Dynemicin A in the Minor Groove of DNA“. J Phys Chem. 111 (28): 8321–328. doi:10.1021 / jp072373t. PMID  17585802.

externí odkazy