Chaperonem asistovaná selektivní autofagie - Chaperone-assisted selective autophagy

Chaperonem asistovaná selektivní autofagie je buněčný proces pro selektivní, ubikvitin -závislá degradace garde -vázaný bílkoviny v lysozomy.[1][2][3][4]

Autofagie (Řek: „self-eating“) byl původně identifikován jako katabolický proces pro neselektivní degradaci buněčného obsahu v lysozomech za podmínek hladovění.[5][6] Autofagie však zahrnuje také cesty selektivní degradace, na kterých závisí ubikvitin konjugace k zahájení třídění na lysosomy.[7] V případě chaperonem podporované selektivní autofagie jsou dysfunkční nepůvodní proteiny rozpoznávány molekulárně chaperony a stanou se ubikvitinovaní spojenými s chaperonem ubikvitin ligázy. Ubikvitinované proteiny jsou uzavřeny v autofagozomech, které nakonec fúzují s lysozomy, což vede k degradaci dysfunkčních proteinů. Selektivní autofagie asistovaná chaperonem je důležitou součástí systému kontroly kvality buněčných proteinů. Je nezbytný pro homeostázu bílkovin (proteostáza ) v neurony a v mechanicky napjatých buňkách a tkáních, jako je kosterní sval, srdce a plíce.[1][2][3][4]

Součásti a mechanismus

Chaperonem asistovaný selektivní autofagický komplex zahrnuje molekulární chaperony HSPA8 a HSPB8 a cochaperony BAG3 a STUB1.[2] BAG3 usnadňuje spolupráci HSPA8 a HSPB8 během rozpoznávání nepůvodních klientských proteinů. STUB1 zprostředkovává ubikvitinace klienta vázaného na chaperony, což vyvolává nábor autofagického adaptéru na ubikvitin SQSTM1. Adaptér současně interaguje s ubikvitinovaným klientem a prekurzory autofagosomové membrány, čímž indukuje autofagické pohlcení klienta.[7] Tvorba autofagozomu během chaperonem asistované selektivní autofagie závisí na interakci BAG3 s SYNPO2, která spouští spolupráci s a VPS18 -obsahující proteinový komplex, který zprostředkovává fúzi prekurzorů membrány autofagosomu.[1] Vytvořené autofagozomy nakonec fúzují s lysozomy, což vede k degradaci klienta.

Klienti a fyziologická role

Proteiny, které jsou degradovány chaperonovou asistovanou selektivní autofagií, zahrnují patogenní formy Huntingtin bílkoviny, které způsobují Huntingtonova choroba.[4] Kromě toho je exprese kochaperonu BAG3 upregulována ve starých neuronálních buňkách, což koreluje se zvýšenou nutností likvidace oxidačně poškozených proteinů autofagií.[3] Selektivní autofagie asistovaná chaperonem je tedy nezbytná pro proteostáza v neurony.

V mechanicky napjatých buňkách a tkáních zprostředkovává selektivní autofagie s chaperonem degradaci aktin -zesíťující protein filamin.[1][2] Mechanické napětí má za následek rozvinutí filaminu, což vede k rozpoznání chaperonovým komplexem a k autofagické degradaci poškozeného filaminu. Toto je předpoklad pro údržbu aktin cytoskelet v mechanicky napjatých buňkách a tkáních. Poškození chaperonem asistované selektivní autofagie u pacientů a zvířecích modelů způsobuje svalová dystrofie a kardiomyopatie.[8][9][10]

Reference

  1. ^ A b C d Ulbricht A, Eppler FJ, Tapia VE, van der Ven PF, Hampe N, Hersch N, Vakeel P, Stadel D, Haas A, Saftig P, Behrends C, Fürst DO, Volkmer R, Hoffmann B, Kolanus W, Höhfeld J ( Únor 2013). „Buněčná mechanotransdukce spoléhá na autofagii indukovanou napětím a chaperonem“. Curr Biol. 23 (5): 430–35. doi:10.1016 / j.cub.2013.01.064. PMID  23434281.
  2. ^ A b C d Arndt V, Dick N, Tawo R, Dreiseidler M, Wenzel D, Hesse M, Fürst DO, Saftig P, Saint R, Fleischmann BK, Hoch M, Höhfeld J (leden 2010). „Selektivní autofagie asistovaná chaperonem je nezbytná pro udržení svalové hmoty“. Curr Biol. 20 (2): 143–8. doi:10.1016 / j.cub.2009.11.022. PMID  20060297.
  3. ^ A b C Gamerdinger M, Hajieva P, Kaya AM, Wolfrum U, Hartl FU, Behl C (duben 2009). „Kontrola kvality bílkovin během stárnutí zahrnuje nábor dráhy makroautofagie metodou BAG3“. EMBO J.. 28 (7): 889–901. doi:10.1038 / emboj.2009.29. PMC  2647772. PMID  19229298.
  4. ^ A b C Carra S, Seguin SJ, Landry J (leden 2008). „HspB8 a Bag3: nový chaperonový komplex zaměřený na nesprávně poskládané proteiny do makroautofagie“. Autofagie. 4 (2): 237–9. doi:10,4161 / auto.5407. PMID  18094623.
  5. ^ Reggiori F, Klionsky DJ (únor 2002). „Autofagie v eukaryotické buňce“. Eukaryotická buňka. 1 (1): 11–21. doi:10.1128 / EC.01.1.11-21.2002. PMC  118053. PMID  12455967.
  6. ^ Levine B, Klionsky DJ (duben 2004). „Vývoj autotrávením: molekulární mechanismy a biologické funkce autofagie“. Dev. Buňka. 6 (4): 463–77. doi:10.1016 / S1534-5807 (04) 00099-1. PMID  15068787.
  7. ^ A b Shaid S, Brandts CH, Serve H, Dikic I (leden 2013). „Ubikvitinace a selektivní autofagie“. Buněčná smrt se liší. 20 (1): 21–30. doi:10.1038 / cdd.2012.72. PMC  3524631. PMID  22722335.
  8. ^ Selcen D, Muntoni F, Burton BK, Pegoraro E, Sewry C, Bite AV, Engel AG (leden 2009). „Mutace v BAG3 způsobuje silnou dominantní dětskou svalovou dystrofii“. Ann Neurol. 65 (1): 83–9. doi:10,1002 / ana.21553. PMC  2639628. PMID  19085932.
  9. ^ Homma S, Iwasaki M, Shelton GD, Engvall E, Reed JC, Takayama S (září 2006). „Nedostatek BAG3 vede k fulminantní myopatii a časné letalitě“. Jsem J. Pathol. 169 (3): 761–73. doi:10.2353 / ajpath.2006.060250. PMC  1698816. PMID  16936253.
  10. ^ Sarparanta J, Jonson PH, Golzio C, Sandell S, Luque H, Screen M, McDonald K, Stajich JM, Mahjneh I, Vihola A, Raheem O, Penttilä S, Lehtinen S, Huovinen S, Palmio J, Tasca G, Ricci E Hackman P, Hauser M, Katsanis N, Udd B (únor 2009). „Mutace ovlivňující cytoplazmatické funkce kochaperonu DNAJB6 způsobují svalovou dystrofii končetinového pletence“. Nat Genet. 44 (4): 450–5. doi:10.1038 / ng.1103. PMC  3315599. PMID  22366786.