ANGPTL4 - ANGPTL4

ANGPTL4
Identifikátory
AliasyANGPTL4, ANGPTL2, ARP4, FIAF, HARP, HFARP, NL2, PGAR, TGQTL, UNQ171, pp1158, angiopoetin jako 4
Externí IDOMIM: 604774, 605910 MGI: 1888999 HomoloGene: 10755 Genové karty: ANGPTL4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for ANGPTL4
Genomic location for ANGPTL4
Kapela19p13.2Start8,363,289 bp[1]
Konec8,374,370 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ANGPTL4 221009 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

51129

57875

Ensembl

ENSG00000167772

ENSMUSG00000002289

UniProt

Q9BY76

Q9Z1P8

RefSeq (mRNA)

NM_001039667
NM_016109
NM_139314

NM_020581

RefSeq (protein)

NP_001034756
NP_647475

NP_065606

Místo (UCSC)Chr 19: 8,36 - 8,37 MbChr 17: 33,77 - 33,78 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Angiopoetin podobný 4 je protein že u člověka je kódován ANGPTL4 gen.[5][6][7] Alternativně byly popsány sestřihové varianty transkriptu kódující různé izoformy. Tento gen byl dříve označován jako ANGPTL2, HFARP, PGAR nebo FIAF, ale byl přejmenován na ANGPTL4.

Struktura

Tento gen je členem angiopoetin - jako genová rodina a kóduje a glykosylovaný, vylučovaný protein s a svinutá cívka N-terminální doména a a fibrinogen -jako C-terminál doména.[8]

Výraz

U myší se nejvyšší hladiny exprese mRNA ANGPTL4 nacházejí v bílé a hnědé tukové tkáni, následované játry, ledvinami, svaly a střevem. Lidský ANGPTL4 je nejvíce exprimován v játrech.

Funkce

Obrázek zobrazuje úlohu ANGPTL4 jako endogenního inhibitoru lipoproteinové lipázy a její regulaci mastnými kyselinami prostřednictvím receptorů aktivovaných peroxizomovým proliferátorem

Tento gen je indukován za hypoxických podmínek (s nízkým obsahem kyslíku) v různých typech buněk a je cílem Receptory aktivované proliferátorem peroxizomu. Kódovaný protein je sérový hormon přímo zapojený do regulace metabolismu lipidů. Nativní ANGPTL4 v plné délce může tvořit struktury vyššího řádu prostřednictvím intermolekulárních disulfidových vazeb. N-koncová oblast ANGPTL4 (nANGPTL4) je zodpovědná za její sestavení. Celá délka ANGPTL4 prochází proteolytickým štěpením v oblasti linkeru, uvolněním nANGPTL4 a monomerní C-koncové části ANGPTL4 (cANGPTL4). NANGPTL4 a cANGPTL4 mají různé biologické funkce.[8] Monoklonální protilátky cílené na nANGPTL4[9] a cANGPTL4[10] byly vyvinuty pro rozlišení jejich funkcí.

Klinický význam

ANGPTL4 hraje důležitou roli u mnoha druhů rakoviny a je zapojen do metastatického procesu modulací vaskulární permeability, motility rakovinných buněk a invazivity.[11][12][13] ANGPTL4 přispívá k růstu nádoru a chrání buňky před anoikis, forma programovaná buněčná smrt indukované, když se buňky závislé na kontaktu oddělí od okolní tkáňové matrice.[10] ANGPTL4 vylučovaný z nádorů se může vázat integriny, aktivace následné signalizace a vedoucí k produkci superoxid povýšit tumorigeneze.[14] ANGPTL4 narušuje endotel buněčné spoje přímou interakcí s integrinem, VE-kadherin a claudin-5 postupně usnadnit metastáza.[15] ANGPTL4, konkrétně C-terminální fragment (cANGPTL4), je klíčovým hráčem, který koordinuje zvýšení toku buněčné energie zásadní pro epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) přes signální osu ANGPTL4: YWHAG (14-3-3γ).[16][17] Signální osa ANGPTL4: YWHAG poskytuje metabolickou flexibilitu a zvyšuje kompetenci EMT prostřednictvím interakce se specifickými fosforylačními signály na cílových proteinech. Přímým důsledkem je to, že ANGPTL4 zajišťuje dostatek buněčné energie pro vícenásobné palivo Přepravníky ABC udělit chemorezistenci zprostředkovanou EMT.[18]

ANGPTL4 funguje jako a matricelulární protein[19] k usnadnění hojení ran na kůži. Myši s deficitem ANGPTL4 vykazují opožděnou reepitelizaci ran se zhoršenou funkcí keratinocyt migrace, angiogeneze a změněná zánětlivá odpověď.[20][21] ANGPTL4 indukuje oxid dusnatý produkce prostřednictvím upregulace zprostředkované integrinem / JAK / STAT3 iNOS exprese v epitelu rány a zvyšuje angiogenezi k urychlení hojení ran u diabetických myší.[22] ANGPTL4 indukuje up-regulaci ID3 ve fibroblastech zprostředkovanou p-kateninem, aby se snížila exprese kolagenu jizvy.[23] ANGPTL4 je schopen zvrátit zarovnání elektrospunovaných vláknitých substrátů vyvolaných diferenciací fibroblastů na myofibroblasty.[24] Cyklické protahování fibroblastů lidské šlachy stimulovalo expresi a uvolňování proteinu ANGPTL4 prostřednictvím signalizace TGF-p a HIF-la a uvolněný ANGPTL4 byl pro-angiogenní.[25] ANGPTL4 je také silný angiogenní faktor, jehož exprese je up-regulována v hypoxických sítnicových Müllerových buňkách in vitro a ischemické sítnici in vivo. Exprese ANGPTL4 byla zvýšena ve vodném a sklivci pacientů s proliferativní diabetickou retinopatií a lokalizována do oblastí neovaskularizace sítnice.[26]

ANGPTL4 byl zaveden jako silný inhibitor séra triglycerid (TG) clearance způsobující zvýšení hladin TG v séru inhibicí enzymu lipoproteinová lipáza (LPL). Biochemické studie ukazují, že ANGPTL4 deaktivuje LPL částečně disociací katalyticky aktivního dimeru LPL na neaktivní monomery LPL.[27] Důkazy však také naznačují, že ANGPTL4 funguje jako konvenční nekompetitivní inhibitor, který se váže na LPL, aby zabránil hydrolýze substrátu jako součásti reverzibilního mechanismu.[28] V důsledku toho ANGPTL4 knockout myši mají snížené hladiny triglyceridů v séru, zatímco u myší nadměrně exprimujících ANGPTL4 je to naopak. ANGPTL4 potlačuje tvorbu buněk pěny, aby se snížila ateroskleróza rozvoj.[29] Snížení aktivity LPL v roce 2006 tuková tkáň v době půst je pravděpodobně způsobena zvýšenou místní produkcí ANGPTL4. V jiných tkáních, jako je srdce, je stimulována produkce ANGPTL4 mastné kyseliny a mohou sloužit k ochraně buněk před absorpcí přebytečného tuku.[30] ANGPTL4 je více indukován při necvičícím svalu než při cvičení lidského svalu během akutního cvičení. ANGPTL4 v necvičícím svalu pravděpodobně vede ke sníženému lokálnímu vstřebávání mastných kyselin derivovaných z triglyceridů z plazmy a jejich úspoře při použití při cvičení svalů. Indukce ANGPTL4 při cvičení svalů je pravděpodobně potlačena prostřednictvím AMP-aktivovaná protein kináza (AMPK) zprostředkovaná down-regulace podporující použití plazmatických triglyceridů jako paliva pro aktivní svaly.[31]

Vysoce výkonné sekvenování RNA vzorků plicní tkáně z let 1918 a 2009 chřipková pandemie odhalili, že ANGPTL4 byl jedním z nejvýznamněji upregulovaných genů.[32] Infekce plic myší chřipkou stimulovala expresi ANGPTL4 prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného STAT3. ANGPTL4 zvyšoval únik plicní tkáně a zhoršoval poškození plic vyvolané zánětem. Chřipkou infikované ANGPTL4-knockout myši vykazovaly snížené poškození plic a zotavovaly se rychleji z infekce ve srovnání s divokými myšími. Ošetření infikovaných myší neutralizujícími anti-ANGPTL4 protilátkami významně urychlilo plicní zotavení a zlepšilo integritu plicní tkáně.[33] Bylo také prokázáno, že léčba protilátkami proti ANGPTL4 snižuje plicní edém a poranění u sekundárních pneumokoků zápal plic.[34]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167772 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002289 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kim I, Kim HG, Kim H, Kim HH, Park SK, Uhm CS a kol. (Březen 2000). „Jaterní exprese, syntéza a sekrece nového proteinu souvisejícího s fibrinogenem / angiopoetinem, který zabraňuje apoptóze endoteliálních buněk“. The Biochemical Journal. 346 (Pt 3): 603–10. doi:10.1042/0264-6021:3460603. PMC  1220891. PMID  10698685.
  6. ^ Yoon JC, Chickering TW, Rosen ED, Dussault B, Qin Y, Soukas A, et al. (Červenec 2000). „Cílový gen gama cílového genu receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu kódující nový protein související s angiopoetinem spojený s diferenciací tuků“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (14): 5343–9. doi:10.1128 / MCB.20.14.5343-5349.2000. PMC  85983. PMID  10866690.
  7. ^ Kersten S, Mandard S, Tan NS, Escher P, Metzger D, Chambon P a kol. (Září 2000). "Charakterizace nalačno indukovaného tukového faktoru FIAF, nového cílového genu receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu". The Journal of Biological Chemistry. 275 (37): 28488–93. doi:10,1074 / jbc.M004029200. PMID  10862772.
  8. ^ A b Zhu P, Goh YY, Chin HF, Kersten S, Tan NS (červen 2012). „Angiopoietinům podobný 4: desetiletí výzkumu“. Zprávy o biologických vědách. 32 (3): 211–9. doi:10.1042 / BSR20110102. PMID  22458843.
  9. ^ Desai U, Lee EC, Chung K, Gao C, Gay J, Key B a kol. (Červenec 2007). "Účinky anti-angiopoietin-like 4 protilátky na lipidy rekapitulují lipidový fenotyp nalezený u 4 knockoutovaných myší podobných angiopoietinu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (28): 11766–71. doi:10.1073 / pnas.0705041104. PMC  1913890. PMID  17609370.
  10. ^ A b Zhu P, Tan MJ, Huang RL, Tan CK, Chong HC, Pal M a kol. (Březen 2011). „Protein podobný Angiopoietinu 4 zvyšuje poměr prožitkového intracelulárního O2 (-): H2O2 a dodává rezistenci k nádorům anoikis“. Rakovinová buňka. 19 (3): 401–15. doi:10.1016 / j.ccr.2011.01.018. PMID  21397862.
  11. ^ Padua D, Zhang XH, Wang Q, Nadal C, Gerald WL, Gomis RR, Massagué J (duben 2008). „TGFbeta připravuje nádory prsu pro očkování plicních metastáz přes angiopoetin podobný 4“. Buňka. 133 (1): 66–77. doi:10.1016 / j.cell.2008.01.046. PMC  2390892. PMID  18394990.
  12. ^ Kim SH, Park YY, Kim SW, Lee JS, Wang D, DuBois RN (listopad 2011). „Indukce ANGPTL4 prostaglandinem E2 za hypoxických podmínek podporuje progresi kolorektálního karcinomu“. Výzkum rakoviny. 71 (22): 7010–20. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-1262. PMC  3217078. PMID  21937683.
  13. ^ Adhikary T, Brandt DT, Kaddatz K, Stockert J, Naruhn S, Meissner W a kol. (Říjen 2013). „Inverzní agonisté PPARβ / δ potlačují onkogenní signalizaci genu ANGPTL4 a inhibují invazi rakovinných buněk“. Onkogen. 32 (44): 5241–52. doi:10.1038 / dne 2012.549. PMC  3938163. PMID  23208498.
  14. ^ Tan MJ, Teo Z, Sng MK, Zhu P, Tan NS (červen 2012). „Vznikající role angiopoietinu podobného 4 v lidské rakovině“. Výzkum molekulární rakoviny. 10 (6): 677–88. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-11-0519. PMID  22661548.
  15. ^ Huang RL, Teo Z, Chong HC, Zhu P, Tan MJ, Tan CK a kol. (Říjen 2011). „ANGPTL4 moduluje integritu cévního spojení integrinovou signalizací a narušením mezibuněčných klastrů VE-kadherin a claudin-5“. Krev. 118 (14): 3990–4002. doi:10.1182 / krev-2011-01-328716. PMID  21841165.
  16. ^ Teo Z, Sng MK, Chan JS, Lim MM, Li Y, Li L a kol. (Listopad 2017). „Zvýšení energetického náboje adenylátu angiopoietinem podobným 4 zvyšuje přechod epiteliálně-mezenchymální indukcí exprese 14-3-3γ“. Onkogen. 36 (46): 6408–6419. doi:10.1038 / dne 2017.244. PMC  5701092. PMID  28745316.
  17. ^ Tan ZW, Teo Z, Tan C, Choo CC, Loo WS, Song Y a kol. (Říjen 2017). „Varianta ANGPTL4 T266M je spojena se sníženou invazivitou rakoviny“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1864 (10): 1525–1536. doi:10.1016 / j.bbamcr.2017.06.010. PMID  28641978.
  18. ^ Lim MM, Wee JW, Soong JC, Chua D, Tan WR, Lizwan M a kol. (Říjen 2018). „Cílení na metabolickou flexibilitu prostřednictvím proteinu podobného angiopoetinu jako 4 senzibilizuje metastatické rakovinné buňky na chemoterapeutická léčiva“. Molekulární rakovina. 17 (1): 152. doi:10.1186 / s12943-018-0904-z. PMC  6195749. PMID  30342537.
  19. ^ Chong HC, Tan CK, Huang RL, Tan NS (únor 2012). „Matricelulární proteiny: lepkavá záležitost s rakovinou“. Journal of Oncology. 2012: 351089. doi:10.1155/2012/351089. PMC  3306981. PMID  22481923.
  20. ^ Goh YY, Pal M, Chong HC, Zhu P, Tan MJ, Punugu L a kol. (Prosinec 2010). „Angiopoietin-like 4 interaguje s integriny beta1 a beta5 za účelem modulace migrace keratinocytů“. American Journal of Pathology. 177 (6): 2791–803. doi:10.2353 / ajpath.2010.100129. PMC  2993291. PMID  20952587.
  21. ^ Goh YY, Pal M, Chong HC, Zhu P, Tan MJ, Punugu L a kol. (Říjen 2010). „Angiopoietin-like 4 interaguje s proteiny matrice za účelem modulace hojení ran“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (43): 32999–3009. doi:10.1074 / jbc.M110.108175. PMC  2963335. PMID  20729546.
  22. ^ Chong HC, Chan JS, Goh CQ, Gounko NV, Luo B, Wang X a kol. (Září 2014). „Angiopoietin-like 4 stimuluje STAT3 zprostředkovanou expresi iNOS a zvyšuje angiogenezi k urychlení hojení ran u diabetických myší“. Molekulární terapie. 22 (9): 1593–604. doi:10.1038 / mt.2014.102. PMC  4435481. PMID  24903577.
  23. ^ Teo Z, Chan JS, Chong HC, Sng MK, Choo CC, Phua GZ a kol. (Červenec 2017). „Angiopoietin-like 4 indukuje β-kateninem zprostředkovanou upregulaci ID3 ve fibroblastech ke snížení exprese jizev kolagenu“. Vědecké zprávy. 7 (1): 6303. doi:10.1038 / s41598-017-05869-x. PMC  5524754. PMID  28740178.
  24. ^ Chen H, Lui YS, Tan ZW, Lee JY, Tan NS, Tan LP (květen 2019). "Migrace a kontrola fenotypů lidských dermálních fibroblastů pomocí elektrospunovaných vláknitých substrátů". Pokročilé zdravotnické materiály. 8 (9): e1801378. doi:10,1002 / adhm.201801378. PMID  30901162.
  25. ^ Mousavizadeh R, Scott A, Lu A, Ardekani GS, Behzad H, Lundgreen K a kol. (Červen 2016). „Angiopoietin-like 4 podporuje angiogenezi ve šlachě a zvyšuje se u fibroblastů cyklicky zatížených šlach“. The Journal of Physiology. 594 (11): 2971–83. doi:10.1113 / JP271752. PMC  4887665. PMID  26670924.
  26. ^ Babapoor-Farrokhran S, Jee K, Puchner B, Hassan SJ, Xin X, Rodrigues M a kol. (Červen 2015). „Angiopoietin-like 4 je silný angiogenní faktor a nový terapeutický cíl pro pacienty s proliferativní diabetickou retinopatií.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (23): E3030-9. doi:10.1073 / pnas.1423765112. PMC  4466723. PMID  26039997.
  27. ^ Sukonina V, Lookene A, Olivecrona T, Olivecrona G (listopad 2006). „Protein podobný angiopoetinu 4 převádí lipoproteinovou lipázu na neaktivní monomery a moduluje aktivitu lipázy v tukové tkáni“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (46): 17450–5. doi:10.1073 / pnas.0604026103. PMC  1859949. PMID  17088546.
  28. ^ Lafferty MJ, Bradford KC, Erie DA, Neher SB (říjen 2013). „Inhibice lipoproteinové lipázy podobné proteinu 4 angiopoetinu: důkazy o reverzibilní tvorbě komplexu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (40): 28524–34. doi:10,1074 / jbc.M113.497602. PMC  3789953. PMID  23960078.
  29. ^ Georgiadi A, Wang Y, Stienstra R, Tjeerdema N, Janssen A, Stalenhoef A a kol. (Červenec 2013). „Nadměrná exprese proteinu podobného angiopoietinu 4 chrání před rozvojem aterosklerózy“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 33 (7): 1529–37. doi:10.1161 / ATVBAHA.113.301698. PMID  23640487.
  30. ^ Georgiadi A, Lichtenstein L, Degenhardt T, Boekschoten MV, van Bilsen M, Desvergne B a kol. (Červen 2010). „Indukce srdečního Angptl4 dietními mastnými kyselinami je zprostředkována peroxizomovým proliferátorem aktivovaným receptorem beta / delta a chrání před oxidačním stresem vyvolaným mastnými kyselinami“. Výzkum oběhu. 106 (11): 1712–21. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.110.217380. PMID  20378851.
  31. ^ Catoire M, Alex S, Paraskevopulos N, Mattijssen F, Evers-van Gogh I, Schaart G a kol. (Březen 2014). „ANGPTL4 indukovaný mastnými kyselinami řídí metabolickou odpověď lipidů na cvičení“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (11): E1043-52. doi:10.1073 / pnas.1400889111. PMC  3964070. PMID  24591600.
  32. ^ Xiao YL, Kash JC, Beres SB, Sheng ZM, Musser JM, Taubenberger JK (březen 2013). „Vysoce výkonné sekvenování RNA formálně fixovaného, ​​parafinem zalitého vzorku plicní tkáně z pandemie chřipky v roce 1918“. The Journal of Pathology. 229 (4): 535–45. doi:10,1002 / cesta. 4145. PMC  3731037. PMID  23180419.
  33. ^ Li L, Chong HC, Ng SY, Kwok KW, Teo Z, Tan EH a kol. (Únor 2015). „Angiopoetin podobný 4 zvyšuje únik plicních tkání a poškození během chřipkové pneumonie“. Zprávy buněk. 10 (5): 654–663. doi:10.1016 / j.celrep.2015.01.011. PMC  7185373. PMID  25660016.
  34. ^ Li L, Foo BJ, Kwok KW, Sakamoto N, Mukae H, Izumikawa K a kol. (Červen 2019). „Protilátková léčba proti angiopoetinu podobnému 4 snižuje plicní edém a poranění při sekundární pneumokokové pneumonii“. mBio. 10 (3). doi:10,1 128 / mBio.02469-18. PMC  6550533. PMID  31164474.

externí odkazy

Další čtení