WRAP53 - WRAP53
WRAP53 (také známý jako WD40 kódující RNA antisense k p53) je gen podílí se na rakovina rozvoj. Název byl vytvořen v roce 2009 k popisu dvojí role tohoto genu, který kóduje jak antisense RNA , který reguluje p53 supresor nádoru a a protein zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho DNA opravit, telomer prodloužení a údržba jaderné energie organely Cajalská těla (Obrázek 1).[5][6][7][8]
Gen
The WRAP53 Gen je lokalizován na chromozomu 17p13.1 a obsahuje 13 exonů, včetně tří alternativních počátečních exonů (1α, 1β a 1γ) generujících alespoň tři genové produkty. The WRAP53 gen částečně překrývá p53 gen potlačující nádor v orientaci head-to-head.
Funkce


Přepisy WRAP53 které překrývají první exon p53 (označované jako transkripty WRAP53a) regulují hladiny mRNA a proteinu p53 (obrázek 1).[5][9] Transkripty WRAP53γ překrývají první intron p53 a jsou antisense k dříve identifikovanému transkriptu Hp53int1 lokalizovanému v tomto intronu. Funkce funkce WRAP53γ zůstává nepolapitelný.
The WRAP53 Gen také kóduje označovaný protein WRAP53β (alias WRAP53 nebo WDR79 nebo TCAB1), který patří do rodiny proteinů WD40 (obrázek 1). WRAP53β usnadňuje interakce protein-protein a protein-RNA a směruje faktory do jaderných organel Cajalových těl, do telomer a do dvouřetězcových zlomů DNA.[7][8][10][11] Faktory lokalizované v tělech Cajal pomocí WRAP53β zahrnují protein SMN,[10] malé Cajalovy specifické pro tělo (vak) RNA[8] a enzym telomeráza.[7] WRAP53β se také zaměřuje na dvouvláknové zlomy ubikvitinové ligázy RNF8 na DNA[11](Obrázek 2).
Kromě lokalizačních faktorů ke korekci buněčných míst udržuje WRAP53β strukturní integritu Cajalových těl a bez WRAP53β se tyto organely zhroutí a nemohou se znovu vytvořit [10] (Obrázek 2).
Domény

Protein WRAP53β je vysoce evolučně konzervovaný, s homology (omezenými na jeho opakování WD40) u obratlovců, bezobratlých, rostlin a kvasinek.[5][12][13] WRAP53β se skládá z N-konce bohatého na prolin, centrální domény WD40 a C-konce bohatého na glycin (obrázek 3). Doména WD40 WRAP53β slouží jako lešení pro více interakcí mezi širokou škálou molekul.
Klinický význam
Dyskeratosis congenita
Germinální mutace v WRAP53β vedou k poruše známé jako dyskeratosis congenita charakterizované selháním kostní dřeně, předčasným stárnutím, predispozicí k rakovině a triádou mukokutánních znaků včetně orální leukoplakie, abnormální pigmentace kůže a dystrofie nehtů.[13] Mutace v WRAP53β se dědí autozomálně recesivně, nacházejí se ve vysoce konzervativních oblastech jeho domény WD40 a vedou k závažnější formě tohoto onemocnění.[14][15]
Tyto mutace snižují nukleární hladinu WRAP53β, zhoršují její přenos telomerázy na telomery a následně vedou k progresivnímu zkracování telomer u těchto pacientů [13] Chaperonin CCT / TRiC je zásadní pro správné skládání WRAP53β a toto skládání je narušeno u dyskeratosis congenita[16]
Spinální svalová atrofie
Defektní WRAP53β zprostředkované obchodování s SMN je pozorováno u pacientů postižených nejtěžší formou spinální svalová atrofie (typ I nebo Werdnig-Hoffmannova nemoc ),[17][18] neurodegenerativní porucha charakterizovaná progresivní degenerací α-motorických neuronů předního rohu míchy a hlavní genetickou příčinou dětské úmrtnosti s výskytem přibližně 1: 6000 živě narozených dětí.[19] Mutace v genu SMN1 jsou základní příčinou spinální svalové atrofie (SMA).
Rakovina
WRAP53β je nadměrně exprimován v různých rakovinných buněčných liniích různého původu a taková nadměrná exprese podporuje karcinogenní transformaci, což naznačuje, že tento protein má onkogenní vlastnosti.[20] WRAP53β je nadměrně exprimován v primárním karcinomu nosohltanu,[21] karcinom dlaždicových buněk jícnu[22] a rakovina konečníku.[23] Navíc knockdown WRAP53β v rakovinných buňkách snížil velikost nádorů vytvořených, když jsou roubovány do myší [21] a spouští mitochondriálně závislou apoptózu v rakovinných buňkách.[20]
Naopak deaktivace mutací v obou alelách WRAP53β způsobuje dyskeratosis congenita, což naznačuje, že tento protein působí spíše jako tumor supresor, než jako onkogen. Ztráta jaderného WRAP53β také koreluje se zkráceným přežitím a odolností vůči radioterapii u pacientů s rakovinou hlavy a krku.[24] Díky své složité roli v řadě buněčných procesů může WRAP53β působit za určitých podmínek jako supresor nádoru a pod jinými jako onkogen.
Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genu WRAP53 byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu a vaječníků.[25][26][27] Jeden z těchto SNP také souvisí s defektní opravou DNA a hematotoxicitou u pracovníků vystavených benzenu.[28]
Objev
Gen WRAP53 byl poprvé identifikován Marianne Farnebo (rodným jménem Hammarsund) na Karolinska Institutet v roce 2006. V roce 2009 protein WRAP53β (alias TCAB1, WDR79 a WRAP53) popsali Steven Artandi (Stanford University), Joan Steitz (Yale University) a Marianne Farnebo (Karolinska Institutet) samostatně.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000141499 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041346 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C Mahmoudi S, Henriksson S, Corcoran M, Méndez-Vidal C, Wiman KG, Farnebo M (únor 2009). "Wrap53, přirozený p53 antisense transkript vyžadovaný pro indukci p53 při poškození DNA". Molekulární buňka. 33 (4): 462–71. doi:10.1016 / j.molcel.2009.01.028. PMID 19250907.
- ^ Farnebo M (srpen 2009). "Wrap53, nový regulátor p53". Buněčný cyklus. Georgetown, Texas. 8 (15): 2343–6. doi:10,4161 / cc.8.15.9223. PMID 19571673. S2CID 34067208.
- ^ A b C Venteicher AS, Abreu EB, Meng Z, McCann KE, Terns RM, Veenstra TD, et al. (Leden 2009). „Lidský telomerasový holoenzymový protein potřebný pro lokalizaci těla Cajal a syntézu telomer“. Věda. New York, NY 323 (5914): 644–8. Bibcode:2009Sci ... 323..644V. doi:10.1126 / science.1165357. PMC 2728071. PMID 19179534.
- ^ A b C Tycowski KT, MD Shu, Kukoyi A, Steitz JA (duben 2009). „Konzervovaný protein WD40 váže signál lokalizace těla Cajal u částic scaRNP“. Molekulární buňka. 34 (1): 47–57. doi:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. PMC 2700737. PMID 19285445.
- ^ Saldaña-Meyer R, González-Buendía E, Guerrero G, Narendra V, Bonasio R, Recillas-Targa F, Reinberg D (duben 2014). „CTCF reguluje lidský gen p53 přímou interakcí s jeho přirozeným antisense transkriptem, Wrap53“. Geny a vývoj. 28 (7): 723–34. doi:10,1101 / gad.236869.113. PMC 4015496. PMID 24696455.
- ^ A b C Mahmoudi S, Henriksson S, Weibrecht I, Smith S, Söderberg O, Strömblad S a kol. (Listopad 2010). „WRAP53 je nezbytný pro formování těla Cajal a pro cílení přežití komplexu motorických neuronů na těla Cajal“. PLOS Biology. 8 (11): e1000521. doi:10.1371 / journal.pbio.1000521. PMC 2970535. PMID 21072240.
- ^ A b Henriksson S, Rassoolzadeh H, Hedström E, Coucoravas C, Julner A, Goldstein M a kol. (Prosinec 2014). „Protein lešení WRAP53β orchestruje ubiquitinovou odpověď kritickou pro opravu dvouřetězcového zlomu DNA“. Geny a vývoj. 28 (24): 2726–38. doi:10.1101 / gad.246546.114. PMC 4265676. PMID 25512560.
- ^ Tycowski KT, MD Shu, Kukoyi A, Steitz JA (duben 2009). „Konzervovaný protein WD40 váže signál lokalizace těla Cajal u částic scaRNP“. Molekulární buňka. 34 (1): 47–57. doi:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. PMC 2700737. PMID 19285445.
- ^ A b C Zhong F, Savage SA, Shkreli M, Giri N, Jessop L, Myers T a kol. (Leden 2011). „Narušení obchodu s telomerázou mutací TCAB1 způsobuje dyskeratosis congenita“. Geny a vývoj. 25 (1): 11–6. doi:10.1101 / gad.2006411. PMC 3012932. PMID 21205863.
- ^ Dokal I (2011). „Dyskeratosis congenita“. Hematologie. Americká společnost pro hematologii. Vzdělávací program. 2011: 480–6. doi:10.1182 / asheducation-2011.1.480. PMID 22160078.
- ^ Ballew BJ, Savage SA (červen 2013). „Aktualizace biologie a managementu dyskeratosis congenita a souvisejících poruch biologie telomer“. Odborný přehled hematologie. 6 (3): 327–37. doi:10,1586 / ehm.13.23. PMID 23782086. S2CID 26212504.
- ^ Freund A, Zhong FL, Venteicher AS, Meng Z, Veenstra TD, Frydman J, Artandi SE (prosinec 2014). „Proteostatická kontrola funkce telomerázy prostřednictvím skládání TCAB1 zprostředkovaného TRiC“. Buňka. 159 (6): 1389–403. doi:10.1016 / j.cell.2014.10.059. PMC 4329143. PMID 25467444.
- ^ Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, et al. (Červenec 1997). "Korelace mezi závažností a hladinou proteinu SMN ve spinální svalové atrofii". Genetika přírody. 16 (3): 265–9. doi:10.1038 / ng0797-265. PMID 9207792. S2CID 12101961.
- ^ Tapia O, Bengoechea R, Palanca A, Arteaga R, Val-Bernal JF, Tizzano EF a kol. (Květen 2012). "Reorganizace Cajalových těl a nukleolární cílení coilinu v motorických neuronech spinální svalové atrofie typu I". Histochemie a buněčná biologie. 137 (5): 657–67. doi:10.1007 / s00418-012-0921-8. PMID 22302308. S2CID 15514134.
- ^ Coady TH, Lorson CL (2011). „SMN v spinální svalové atrofii a biogenezi snRNP“. Wiley Interdisciplinární hodnocení. RNA. 2 (4): 546–64. doi:10,1002 / wrna.76. PMID 21957043. S2CID 19534375.
- ^ A b Mahmoudi S, Henriksson S, Farnebo L, Roberg K, Farnebo M (leden 2011). „WRAP53 podporuje přežití rakovinných buněk a je potenciálním cílem léčby rakoviny“. Buněčná smrt a nemoc. 2: e114. doi:10.1038 / cddis.2010.90. PMC 3077286. PMID 21368886.
- ^ A b Sun CK, Luo XB, Gou YP, Hu L, Wang K, Li C a kol. (Červenec 2014). „TCAB1: potenciální cíl pro diagnostiku a terapii karcinomů hlavy a krku“. Molekulární rakovina. 13: 180. doi:10.1186/1476-4598-13-180. PMC 4118648. PMID 25070141.
- ^ Rao X, Huang D, Sui X, Liu G, Song X, Xie J, Huang D (2014). „Nadměrná exprese WRAP53 je spojena s vývojem a progresí spinocelulárního karcinomu jícnu“. PLOS ONE. 9 (3): e91670. Bibcode:2014PLoSO ... 991670R. doi:10.1371 / journal.pone.0091670. PMC 3953598. PMID 24626331.
- ^ Zhang H, Wang DW, Adell G, Sun XF (červenec 2012). „WRAP53 je nezávislý prognostický faktor v rakovině konečníku - studie švédského klinického hodnocení předoperační radioterapie u pacientů s rakovinou konečníku“. Rakovina BMC. 12: 294. doi:10.1186/1471-2407-12-294. PMC 3504514. PMID 22805008.
- ^ Garvin S, Tiefenböck K, Farnebo L, Thunell LK, Farnebo M, Roberg K (leden 2015). „Jaderná exprese WRAP53β je spojena s pozitivní odpovědí na radioterapii a zlepšeným celkovým přežitím u pacientů s karcinomem dlaždicových buněk hlavy a krku“. Orální onkologie. 51 (1): 24–30. doi:10.1016 / j.oraloncology.2014.10.003. PMID 25456005.
- ^ Garcia-Closas M, Kristensen V, Langerød A, Qi Y, Yeager M, Burdett L a kol. (Prosinec 2007). "Běžná genetická variace v TP53 a jeho doprovodných genech, WDR79 a ATP1B2 a náchylnost k rakovině prsu". International Journal of Cancer. 121 (11): 2532–8. doi:10.1002 / ijc.22985. PMID 17683073. S2CID 25769110.
- ^ Mędrek K, Magnowski P, Masojć B, Chudecka-Głaz A, Torbe B, Menkiszak J a kol. (Březen 2013). „Sdružení běžné varianty WRAP 53 s rizikem rakoviny vaječníků v polské populaci“. Zprávy o molekulární biologii. 40 (3): 2145–7. doi:10,1007 / s11033-012-2273-9. PMC 3563948. PMID 23192612.
- ^ Schildkraut JM, Goode EL, Clyde MA, Iversen ES, Moorman PG, Berchuck A a kol. (Australská studijní skupina pro rakovinu vaječníků) (březen 2009). „Jednonukleotidové polymorfismy v oblasti TP53 a náchylnost k invazivnímu epiteliálnímu karcinomu vaječníků“. Výzkum rakoviny. 69 (6): 2349–57. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2902. PMC 2666150. PMID 19276375.
- ^ Lan Q, Zhang L, Shen M, Jo WJ, Vermeulen R, Li G a kol. (Leden 2009). „Rozsáhlé hodnocení kandidátských genů identifikuje asociace mezi opravou DNA a genomickým udržováním a vývojem benzenové hematotoxicity“. Karcinogeneze. 30 (1): 50–8. doi:10.1093 / carcin / bgn249. PMC 2639030. PMID 18978339.