WRAP53 - WRAP53

WRAP53
Identifikátory
AliasyWRAP53, DKCB3, TCAB1, WDR79, WD repetice obsahující antisense k TP53
Externí IDOMIM: 612661 MGI: 2384933 HomoloGene: 9995 Genové karty: WRAP53
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomické umístění pro WRAP53
Genomické umístění pro WRAP53
Kapela17p13.1Start7,686,071 bp[1]
Konec7,703,502 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

55135

216853

Ensembl

ENSG00000141499

ENSMUSG00000041346

UniProt

Q9BUR4

Q8VC51

RefSeq (mRNA)

NM_001143990
NM_001143991
NM_001143992
NM_018081

NM_144824
NM_001364769

RefSeq (protein)

NP_001137462
NP_001137463
NP_001137464
NP_060551

NP_659073
NP_001351698

Místo (UCSC)Chr 17: 7,69 - 7,7 MbChr 11: 69,56 - 69,58 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

WRAP53 (také známý jako WD40 kódující RNA antisense k p53) je gen podílí se na rakovina rozvoj. Název byl vytvořen v roce 2009 k popisu dvojí role tohoto genu, který kóduje jak antisense RNA , který reguluje p53 supresor nádoru a a protein zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho DNA opravit, telomer prodloužení a údržba jaderné energie organely Cajalská těla (Obrázek 1).[5][6][7][8]

Gen

The WRAP53 Gen je lokalizován na chromozomu 17p13.1 a obsahuje 13 exonů, včetně tří alternativních počátečních exonů (1α, 1β a 1γ) generujících alespoň tři genové produkty. The WRAP53 gen částečně překrývá p53 gen potlačující nádor v orientaci head-to-head.

Funkce

Obrázek 1. Geny WRAP53 a p53 a jejich genové produkty. Šipky označují směr transkripce a tečkované čáry překrývají exon mezi těmito geny.
Obrázek 2. Funkce WRAP53β

Přepisy WRAP53 které překrývají první exon p53 (označované jako transkripty WRAP53a) regulují hladiny mRNA a proteinu p53 (obrázek 1).[5][9] Transkripty WRAP53γ překrývají první intron p53 a jsou antisense k dříve identifikovanému transkriptu Hp53int1 lokalizovanému v tomto intronu. Funkce funkce WRAP53γ zůstává nepolapitelný.

The WRAP53 Gen také kóduje označovaný protein WRAP53β (alias WRAP53 nebo WDR79 nebo TCAB1), který patří do rodiny proteinů WD40 (obrázek 1). WRAP53β usnadňuje interakce protein-protein a protein-RNA a směruje faktory do jaderných organel Cajalových těl, do telomer a do dvouřetězcových zlomů DNA.[7][8][10][11] Faktory lokalizované v tělech Cajal pomocí WRAP53β zahrnují protein SMN,[10] malé Cajalovy specifické pro tělo (vak) RNA[8] a enzym telomeráza.[7] WRAP53β se také zaměřuje na dvouvláknové zlomy ubikvitinové ligázy RNF8 na DNA[11](Obrázek 2).

Kromě lokalizačních faktorů ke korekci buněčných míst udržuje WRAP53β strukturní integritu Cajalových těl a bez WRAP53β se tyto organely zhroutí a nemohou se znovu vytvořit [10] (Obrázek 2).

Domény

Obrázek 3. Struktura WRAP53β. Čísla označují aminokyselinové zbytky.

Protein WRAP53β je vysoce evolučně konzervovaný, s homology (omezenými na jeho opakování WD40) u obratlovců, bezobratlých, rostlin a kvasinek.[5][12][13] WRAP53β se skládá z N-konce bohatého na prolin, centrální domény WD40 a C-konce bohatého na glycin (obrázek 3). Doména WD40 WRAP53β slouží jako lešení pro více interakcí mezi širokou škálou molekul.

Klinický význam

Dyskeratosis congenita

Germinální mutace v WRAP53β vedou k poruše známé jako dyskeratosis congenita charakterizované selháním kostní dřeně, předčasným stárnutím, predispozicí k rakovině a triádou mukokutánních znaků včetně orální leukoplakie, abnormální pigmentace kůže a dystrofie nehtů.[13] Mutace v WRAP53β se dědí autozomálně recesivně, nacházejí se ve vysoce konzervativních oblastech jeho domény WD40 a vedou k závažnější formě tohoto onemocnění.[14][15]

Tyto mutace snižují nukleární hladinu WRAP53β, zhoršují její přenos telomerázy na telomery a následně vedou k progresivnímu zkracování telomer u těchto pacientů [13] Chaperonin CCT / TRiC je zásadní pro správné skládání WRAP53β a toto skládání je narušeno u dyskeratosis congenita[16]

Spinální svalová atrofie

Defektní WRAP53β zprostředkované obchodování s SMN je pozorováno u pacientů postižených nejtěžší formou spinální svalová atrofie (typ I nebo Werdnig-Hoffmannova nemoc ),[17][18] neurodegenerativní porucha charakterizovaná progresivní degenerací α-motorických neuronů předního rohu míchy a hlavní genetickou příčinou dětské úmrtnosti s výskytem přibližně 1: 6000 živě narozených dětí.[19] Mutace v genu SMN1 jsou základní příčinou spinální svalové atrofie (SMA).

Rakovina

WRAP53β je nadměrně exprimován v různých rakovinných buněčných liniích různého původu a taková nadměrná exprese podporuje karcinogenní transformaci, což naznačuje, že tento protein má onkogenní vlastnosti.[20] WRAP53β je nadměrně exprimován v primárním karcinomu nosohltanu,[21] karcinom dlaždicových buněk jícnu[22] a rakovina konečníku.[23] Navíc knockdown WRAP53β v rakovinných buňkách snížil velikost nádorů vytvořených, když jsou roubovány do myší [21] a spouští mitochondriálně závislou apoptózu v rakovinných buňkách.[20]

Naopak deaktivace mutací v obou alelách WRAP53β způsobuje dyskeratosis congenita, což naznačuje, že tento protein působí spíše jako tumor supresor, než jako onkogen. Ztráta jaderného WRAP53β také koreluje se zkráceným přežitím a odolností vůči radioterapii u pacientů s rakovinou hlavy a krku.[24] Díky své složité roli v řadě buněčných procesů může WRAP53β působit za určitých podmínek jako supresor nádoru a pod jinými jako onkogen.

Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genu WRAP53 byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu a vaječníků.[25][26][27] Jeden z těchto SNP také souvisí s defektní opravou DNA a hematotoxicitou u pracovníků vystavených benzenu.[28]

Objev

Gen WRAP53 byl poprvé identifikován Marianne Farnebo (rodným jménem Hammarsund) na Karolinska Institutet v roce 2006. V roce 2009 protein WRAP53β (alias TCAB1, WDR79 a WRAP53) popsali Steven Artandi (Stanford University), Joan Steitz (Yale University) a Marianne Farnebo (Karolinska Institutet) samostatně.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000141499 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041346 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Mahmoudi S, Henriksson S, Corcoran M, Méndez-Vidal C, Wiman KG, Farnebo M (únor 2009). "Wrap53, přirozený p53 antisense transkript vyžadovaný pro indukci p53 při poškození DNA". Molekulární buňka. 33 (4): 462–71. doi:10.1016 / j.molcel.2009.01.028. PMID  19250907.
  6. ^ Farnebo M (srpen 2009). "Wrap53, nový regulátor p53". Buněčný cyklus. Georgetown, Texas. 8 (15): 2343–6. doi:10,4161 / cc.8.15.9223. PMID  19571673. S2CID  34067208.
  7. ^ A b C Venteicher AS, Abreu EB, Meng Z, McCann KE, Terns RM, Veenstra TD, et al. (Leden 2009). „Lidský telomerasový holoenzymový protein potřebný pro lokalizaci těla Cajal a syntézu telomer“. Věda. New York, NY 323 (5914): 644–8. Bibcode:2009Sci ... 323..644V. doi:10.1126 / science.1165357. PMC  2728071. PMID  19179534.
  8. ^ A b C Tycowski KT, MD Shu, Kukoyi A, Steitz JA (duben 2009). „Konzervovaný protein WD40 váže signál lokalizace těla Cajal u částic scaRNP“. Molekulární buňka. 34 (1): 47–57. doi:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. PMC  2700737. PMID  19285445.
  9. ^ Saldaña-Meyer R, González-Buendía E, Guerrero G, Narendra V, Bonasio R, Recillas-Targa F, Reinberg D (duben 2014). „CTCF reguluje lidský gen p53 přímou interakcí s jeho přirozeným antisense transkriptem, Wrap53“. Geny a vývoj. 28 (7): 723–34. doi:10,1101 / gad.236869.113. PMC  4015496. PMID  24696455.
  10. ^ A b C Mahmoudi S, Henriksson S, Weibrecht I, Smith S, Söderberg O, Strömblad S a kol. (Listopad 2010). „WRAP53 je nezbytný pro formování těla Cajal a pro cílení přežití komplexu motorických neuronů na těla Cajal“. PLOS Biology. 8 (11): e1000521. doi:10.1371 / journal.pbio.1000521. PMC  2970535. PMID  21072240.
  11. ^ A b Henriksson S, Rassoolzadeh H, Hedström E, Coucoravas C, Julner A, Goldstein M a kol. (Prosinec 2014). „Protein lešení WRAP53β orchestruje ubiquitinovou odpověď kritickou pro opravu dvouřetězcového zlomu DNA“. Geny a vývoj. 28 (24): 2726–38. doi:10.1101 / gad.246546.114. PMC  4265676. PMID  25512560.
  12. ^ Tycowski KT, MD Shu, Kukoyi A, Steitz JA (duben 2009). „Konzervovaný protein WD40 váže signál lokalizace těla Cajal u částic scaRNP“. Molekulární buňka. 34 (1): 47–57. doi:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. PMC  2700737. PMID  19285445.
  13. ^ A b C Zhong F, Savage SA, Shkreli M, Giri N, Jessop L, Myers T a kol. (Leden 2011). „Narušení obchodu s telomerázou mutací TCAB1 způsobuje dyskeratosis congenita“. Geny a vývoj. 25 (1): 11–6. doi:10.1101 / gad.2006411. PMC  3012932. PMID  21205863.
  14. ^ Dokal I (2011). „Dyskeratosis congenita“. Hematologie. Americká společnost pro hematologii. Vzdělávací program. 2011: 480–6. doi:10.1182 / asheducation-2011.1.480. PMID  22160078.
  15. ^ Ballew BJ, Savage SA (červen 2013). „Aktualizace biologie a managementu dyskeratosis congenita a souvisejících poruch biologie telomer“. Odborný přehled hematologie. 6 (3): 327–37. doi:10,1586 / ehm.13.23. PMID  23782086. S2CID  26212504.
  16. ^ Freund A, Zhong FL, Venteicher AS, Meng Z, Veenstra TD, Frydman J, Artandi SE (prosinec 2014). „Proteostatická kontrola funkce telomerázy prostřednictvím skládání TCAB1 zprostředkovaného TRiC“. Buňka. 159 (6): 1389–403. doi:10.1016 / j.cell.2014.10.059. PMC  4329143. PMID  25467444.
  17. ^ Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, et al. (Červenec 1997). "Korelace mezi závažností a hladinou proteinu SMN ve spinální svalové atrofii". Genetika přírody. 16 (3): 265–9. doi:10.1038 / ng0797-265. PMID  9207792. S2CID  12101961.
  18. ^ Tapia O, Bengoechea R, Palanca A, Arteaga R, Val-Bernal JF, Tizzano EF a kol. (Květen 2012). "Reorganizace Cajalových těl a nukleolární cílení coilinu v motorických neuronech spinální svalové atrofie typu I". Histochemie a buněčná biologie. 137 (5): 657–67. doi:10.1007 / s00418-012-0921-8. PMID  22302308. S2CID  15514134.
  19. ^ Coady TH, Lorson CL (2011). „SMN v spinální svalové atrofii a biogenezi snRNP“. Wiley Interdisciplinární hodnocení. RNA. 2 (4): 546–64. doi:10,1002 / wrna.76. PMID  21957043. S2CID  19534375.
  20. ^ A b Mahmoudi S, Henriksson S, Farnebo L, Roberg K, Farnebo M (leden 2011). „WRAP53 podporuje přežití rakovinných buněk a je potenciálním cílem léčby rakoviny“. Buněčná smrt a nemoc. 2: e114. doi:10.1038 / cddis.2010.90. PMC  3077286. PMID  21368886.
  21. ^ A b Sun CK, Luo XB, Gou YP, Hu L, Wang K, Li C a kol. (Červenec 2014). „TCAB1: potenciální cíl pro diagnostiku a terapii karcinomů hlavy a krku“. Molekulární rakovina. 13: 180. doi:10.1186/1476-4598-13-180. PMC  4118648. PMID  25070141.
  22. ^ Rao X, Huang D, Sui X, Liu G, Song X, Xie J, Huang D (2014). „Nadměrná exprese WRAP53 je spojena s vývojem a progresí spinocelulárního karcinomu jícnu“. PLOS ONE. 9 (3): e91670. Bibcode:2014PLoSO ... 991670R. doi:10.1371 / journal.pone.0091670. PMC  3953598. PMID  24626331.
  23. ^ Zhang H, Wang DW, Adell G, Sun XF (červenec 2012). „WRAP53 je nezávislý prognostický faktor v rakovině konečníku - studie švédského klinického hodnocení předoperační radioterapie u pacientů s rakovinou konečníku“. Rakovina BMC. 12: 294. doi:10.1186/1471-2407-12-294. PMC  3504514. PMID  22805008.
  24. ^ Garvin S, Tiefenböck K, Farnebo L, Thunell LK, Farnebo M, Roberg K (leden 2015). „Jaderná exprese WRAP53β je spojena s pozitivní odpovědí na radioterapii a zlepšeným celkovým přežitím u pacientů s karcinomem dlaždicových buněk hlavy a krku“. Orální onkologie. 51 (1): 24–30. doi:10.1016 / j.oraloncology.2014.10.003. PMID  25456005.
  25. ^ Garcia-Closas M, Kristensen V, Langerød A, Qi Y, Yeager M, Burdett L a kol. (Prosinec 2007). "Běžná genetická variace v TP53 a jeho doprovodných genech, WDR79 a ATP1B2 a náchylnost k rakovině prsu". International Journal of Cancer. 121 (11): 2532–8. doi:10.1002 / ijc.22985. PMID  17683073. S2CID  25769110.
  26. ^ Mędrek K, Magnowski P, Masojć B, Chudecka-Głaz A, Torbe B, Menkiszak J a kol. (Březen 2013). „Sdružení běžné varianty WRAP 53 s rizikem rakoviny vaječníků v polské populaci“. Zprávy o molekulární biologii. 40 (3): 2145–7. doi:10,1007 / s11033-012-2273-9. PMC  3563948. PMID  23192612.
  27. ^ Schildkraut JM, Goode EL, Clyde MA, Iversen ES, Moorman PG, Berchuck A a kol. (Australská studijní skupina pro rakovinu vaječníků) (březen 2009). „Jednonukleotidové polymorfismy v oblasti TP53 a náchylnost k invazivnímu epiteliálnímu karcinomu vaječníků“. Výzkum rakoviny. 69 (6): 2349–57. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2902. PMC  2666150. PMID  19276375.
  28. ^ Lan Q, Zhang L, Shen M, Jo WJ, Vermeulen R, Li G a kol. (Leden 2009). „Rozsáhlé hodnocení kandidátských genů identifikuje asociace mezi opravou DNA a genomickým udržováním a vývojem benzenové hematotoxicity“. Karcinogeneze. 30 (1): 50–8. doi:10.1093 / carcin / bgn249. PMC  2639030. PMID  18978339.