Viomycin - Viomycin
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Trasy z správa | Intramuskulární injekce |
| ATC kód |
|
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Informační karta ECHA | 100.046.643  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C25H43N13Ó10 |
| Molární hmotnost | 685.700 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Viomycin je členem rodiny tuberaktinomycinů,[1][2][3] skupina neribozomálního peptidu antibiotika vystavující anti-tuberkulóza aktivita. Rodina tuberactinomycinů je podstatnou součástí drogového koktejlu, který se v současné době používá k boji proti infekcím Mycobacterium tuberculosis. Viomycin byl prvním členem tuberaktinomycinů, které byly izolovány a identifikovány,[4] a byl používán k léčbě TBC, dokud nebyl nahrazen méně toxickou, ale strukturně příbuznou sloučeninou, kapreomycin. Tuberaktinomyciny cílí na bakteriální ribozomy, váží RNA a narušují syntézu bakteriálních proteinů a určité formy sestřihu RNA. Viomycin je produkován aktinomycete Streptomyces puniceus.[5]
Biosyntéza
Genový klastr pro viomycin byl sekvenován od Streptomyces sp. kmen ATCC 11861,[6] Streptomyces vinaceus[7] a od Streptomyces lividans 1326.[4] Skládá se z centrálního cyklického kódu pentapeptidu sestaveného z nonribozomální peptid syntetáza (NRPS). NRPS obsahuje 4 proteiny: VioA, VioF, VioI a VioG. Tyto proteiny kondenzují a cyklizují dvě molekuly L-2,3-diaminopropionát (L-Dap), dvě molekuly L-serin (L-Ser) a jedna molekula (2S,3R) -kapreomycidin (L-Vačka). Po jejich cyklizaci VioJ katalyzuje α, β-desaturaci této předběžné struktury. Navrhuje se, aby klastr genu pro viomycin obsahoval 36,3 kb sousedících DNA který kóduje 20 otevřené čtecí rámce (ORF)[6] které se podílejí na biosyntéze, regulaci a případné aktivaci viomycinu. Kromě těchto ORF struktura obsahuje gen rezistence vph. Následuje souhrn ORF a jejich funkcí.
- VioA: NRPS (A-PCP-C-A-PCP-C)
- VioH: Thioesteráza typu II
- VioO: Aktivace NRPS (A-PCP) -β-lysinu
- VioB: 2,3-diaminopropionát syntáza
- VioI: NRPS (PCP-C)
- VioP: Lysin 2,3-aminomutáza
- VioC: L-Arg hydroxyláza
- VIoJ: 2,3-diaminopropionyl α, p-desaturáza
- vph: Viomycin fosfotransferáza
- VioD: Kapreomycidinsyntáza
- VioK: Ornithin cyklodeamináza
- VioQ: Kapreomycidin hydroxyláza
- VioE: Permease
- Viola: Karbamoyltransferáza
- VioR: Regulátor transkripce
- VioF: NRPS (A-PCP-C)
- VIoM: NRPS (C) -β-lysin transferáza
- VIoS: Viomycin-fosfát fosfatáza
- VioG: NRPS (A-PCP-C /)
- VioN: MbtH homolog
- VioT: Regulátor transkripce
Syntéza páteře
Toto je navrhováno biosyntéza viomycinu pomocí syntézy peptidů katalyzované NRPS. Je jich pět moduly pro biosyntézu cyklického pentapeptidu, včetně té, která postrádá an adenylace doména (A). Proto se navrhuje, aby jedna z dalších domén A fungovala dvakrát. Navíc není podezření, že podjednotky NRPS fungují v pořadí, v jakém jsou geny jsou uspořádány, což je charakteristika biosyntézy viomycinu, která je na rozdíl od typické syntézy peptidů katalyzované NRPS.[4] Složky NRPS fungují v pořadí VioA → VioI → VioF → VioG, aby zohledňovaly začlenění β-ureidoalaninu (β-Uda). První doména A VioA vytváří meziprodukt L-Dap-PCP na první doméně PCP. Mezitím druhá doména A VioA načte L-Ser na druhou doménu PCP, stejně jako PCP VioI. K aktivaci β-Uda dochází prostřednictvím VioF a obsahuje VioG L-Vačka.
Post-modifikace
Po α, β-desaturaci pomocí VioJ dochází ke třem modifikacím předběžné cyklické struktury. K hydroxylaci C-6 ve struktuře dochází pomocí VioQ, N-acylace a-aminoskupiny za použití β-lysinu, VioO a VioM a karbamoylace p-aminoskupiny za vzniku β-ureidoalaninu (β-Uda) homologem karbamoyltransferázy VioL.
Reference
- ^ Bycroft BW (1972). "Krystalová struktura viomycinu, tuberkulostatického antibiotika". Chem. Commun. (11): 660. doi:10.1039 / c39720000660.
- ^ Noda T, Take T, Nagata A, Wakamiya T, Shiba T (červenec 1972). "Chemické studie tuberaktinomycinu. 3. Chemická struktura viomycinu (tuberaktinomycin B)". The Journal of Antibiotics. 25 (7): 427–8. doi:10,7164 / antibiotika. 25,427. PMID 4350196.
- ^ Kitagawa T, Miura T, Fujiwara K, Taniyama H (říjen 1972). "Celková struktura viomycinu sekvenční analýzou". Chemický a farmaceutický bulletin. 20 (10): 2215–25. doi:10,1248 / cpb.20.2215. PMID 4346588.
- ^ A b C Barkei JJ, Kevany BM, Felnagle EA, Thomas MG (leden 2009). „Vyšetřování biosyntézy viomycinu pomocí heterologní produkce u Streptomyces lividans“. ChemBioChem. 10 (2): 366–76. doi:10.1002 / cbic.200800646. PMC 2765823. PMID 19105177.
- ^ Hutchings MI, Truman AW, Wilkinson B (říjen 2019). „Antibiotika: minulost, přítomnost a budoucnost“. Současný názor v mikrobiologii. 51: 72–80. doi:10.1016 / j.mib.2019.10.008. PMID 31733401.
- ^ A b Thomas MG, Chan YA, Ozanick SG (září 2003). „Dešifrování biosyntézy tuberaktinomycinu: izolace, sekvenování a anotace klastru genů biosyntézy viomycinu“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 47 (9): 2823–30. doi:10.1128 / AAC.47.9.2823-2830.2003. PMC 182626. PMID 12936980.
- ^ Yin X, O'Hare T, Gould SJ, Zabriskie TM (červenec 2003). „Identifikace a klonování genů kódujících biosyntézu viomycinu ze Streptomyces vinaceus a důkazy o zapojení vzácné oxygenázy“. Gen. 312: 215–24. doi:10.1016 / S0378-1119 (03) 00617-6. PMID 12909358.