Hledání konformačního prostoru pro dokování - Searching the conformational space for docking

v molekulární modelování, dokování je metoda, která předpovídá preferovanou orientaci jedné molekuly na druhou, když jsou spolu vázány ve stáji komplex. V případě protein dokování, hledat prostor se skládá ze všech možných orientací proteinu s ohledem na ligand. Flexibilní dokování navíc zohledňuje vše možné konformace proteinu spárovaného se všemi možnými konformacemi ligandu.[1]

Se současností výpočetní zdroje, je nemožné vyčerpávajícím způsobem prozkoumat tyto vyhledávací prostory; místo toho existuje mnoho strategií, které se pokoušejí vzorkovat vyhledávací prostor s optimální účinností. Většina používaných dokovacích programů představuje flexibilní ligand a několik pokusů modelovat flexibilní proteinový receptor. Každý „snímek“ páru se označuje jako póza.

Molekulární dynamika (MD) simulace

V tomto přístupu jsou proteiny obvykle udržovány rigidní a ligandu je umožněno volně prozkoumávat jejich konformační prostor. Vytvořené konformace se poté postupně ukotví do proteinu a MD simulace sestávající z a simulované žíhání provádí se protokol. To je obvykle doplněno krátkými kroky minimalizace energie MD a energie určené z běhů MD jsou použity pro hodnocení celkového bodování. I když se jedná o počítačově nákladnou metodu (zahrnující potenciálně stovky běhů MD), má některé výhody: například nejsou vyžadovány žádné specializované energetické / skórovací funkce. MD silová pole lze obvykle použít k nalezení pozic, které jsou přiměřené a lze je porovnat s experimentálními strukturami.

K vygenerování více struktur pro dokování, nazývaných vlastní struktury, byla použita metoda DCED (Distance Constrained Essential Dynamics). Tento přístup, i když se vyhýbá většině nákladných výpočtů MD, může zachytit základní pohyby spojené s flexibilním receptorem, což představuje formu hrubozrnné dynamiky.[2]

Metody tvarové komplementarity

Nejběžnější technikou používanou v mnoha dokovacích programech jsou metody tvarové komplementarity zaměřeny na shodu mezi receptorem a ligandem, aby bylo možné najít optimální pózu. Programy zahrnují DOK,[3] FRED,[4] KLOUZAT,[5] SURFLEX,[6] eHiTS[7] a mnoho dalších. Většina metod popisuje molekuly z hlediska konečného počtu deskriptorů, které zahrnují strukturní komplementaritu a vazebnou komplementaritu. Strukturální komplementarita je většinou geometrický popis molekul, včetně povrch přístupný rozpouštědlům, celkový tvar a geometrická omezení mezi atomy v proteinu a ligandu. Závazná komplementarita zohledňuje funkce jako vodíkové vazby interakce, hydrofobní kontakty a van der Waalsovy interakce popsat, jak dobře se konkrétní ligand bude vázat na protein. Oba druhy deskriptorů jsou pohodlně reprezentovány ve formě strukturních šablon, které se pak používají k rychlé shodě potenciálních sloučenin (buď z databáze nebo ze vstupů zadaných uživatelem), které se budou dobře vázat na aktivním místě proteinu. Ve srovnání s přístupy molekulární dynamiky všech atomů jsou tyto metody velmi účinné při hledání optimálních vazebných pozic pro protein a ligand.

Genetické algoritmy

Do této třídy patří dva nejpoužívanější dokovací programy: GOLD[8] a AutoDock.[9] Genetické algoritmy umožnit průzkum velkého konformačního prostoru - který je v tomto případě v zásadě překlenut proteinem a ligandem společně - reprezentací každého prostorového uspořádání páru jako „genu“ s určitou energií. Celý genom tedy představuje úplný energetická krajina který je třeba prozkoumat. Simulace vývoje genomu se provádí křížovými technikami podobnými biologickým vývoj, kde jsou „spárovány“ náhodné páry jednotlivců (konformace) s možností náhodné mutace u potomků. Tyto metody se ukázaly jako velmi užitečné při vzorkování obrovského stavového prostoru při zachování blízkosti skutečného procesu.

Ačkoli genetické algoritmy jsou docela úspěšné při vzorkování velkého konformačního prostoru, mnoho dokovacích programů vyžaduje, aby protein zůstal fixovaný, přičemž umožňuje pouze ligandu ohýbat se a přizpůsobovat se aktivnímu místu proteinu. Genetické algoritmy také vyžadují více běhů, aby se získaly spolehlivé odpovědi týkající se ligandů, které se mohou vázat na protein. Čas potřebný k typickému spuštění genetického algoritmu, aby bylo možné zajistit správnou pozici, může být delší, a proto tyto metody nemusí být tak účinné jako přístupy založené na tvarové komplementaritě při screeningu velkých databází sloučenin. Nedávná vylepšení v používání mřížkového vyhodnocení energií, omezování zkoumání konformačních změn pouze v místních oblastech (aktivních lokalitách), které nás zajímají, a zdokonalené metody předkládání tabulek významně zvýšily výkon genetických algoritmů a učinily je vhodnými pro aplikace virtuálního screeningu.

Reference

  1. ^ Halperin I; Ma B; Wolfson H; Nussinov R (červen 2002). "Principy ukotvení: Přehled vyhledávacích algoritmů a průvodce skórovacími funkcemi". Proteiny. 47 (4): 409–443. doi:10.1002 / prot.10115. PMID  12001221.
  2. ^ Hořčice D; Ritchie DW (srpen 2005). Msgstr "Ukotvení základních dynamických vlastních struktur". Proteiny. 60 (2): 269–274. CiteSeerX  10.1.1.134.7903. doi:10,1002 / prot. 20569. PMID  15981272.
  3. ^ Shoichet BK; Stroud RM; Santi DV; Kuntz ID; Perry KM (březen 1993). "Strukturální objev inhibitorů thymidylát syntázy". Věda. 259 (5100): 1445–50. doi:10.1126 / science.8451640. PMID  8451640.
  4. ^ McGann MR; Almond HR; Nicholls A; Grant JA; Brown FK (leden 2003). "Gaussovské dokovací funkce". Biopolymery. 68 (1): 76–90. CiteSeerX  10.1.1.115.8784. doi:10,1002 / bip.10207. PMID  12579581.
  5. ^ Friesner RA; Banky JL; Murphy RB; Halgren TA; Klicic JJ; Mainz DT; Repasky MP; Knoll EH; Shelley M; Perry JK; Shaw DE; Francis P; Shenkin PS (březen 2004). „Glide: nový přístup pro rychlé a přesné ukotvení a skórování. 1. Metoda a posouzení přesnosti ukotvení“. J. Med. Chem. 47 (7): 1739–1749. doi:10.1021 / jm0306430. PMID  15027865.
  6. ^ Jain AN (únor 2003). "Surflex: plně automatické flexibilní molekulární ukotvení pomocí vyhledávače založeného na molekulární podobnosti". J. Med. Chem. 46 (4): 499–511. doi:10.1021 / jm020406h. PMID  12570372.
  7. ^ Zsoldos Z; Reid D; Simon A; Sadjad SB; Johnson AP (červenec 2007). „eHiTS: nový rychlý a vyčerpávající flexibilní systém dokování ligandu“. J. Mol. Graf. Modelka. 26 (1): 198–212. doi:10.1016 / j.jmgm.2006.06.002. PMID  16860582.
  8. ^ Jones G; Willett P; Glen RC; Leach AR; Taylor R (duben 1997). "Vývoj a ověření genetického algoritmu pro flexibilní dokování". J. Mol. Biol. 267 (3): 727–748. CiteSeerX  10.1.1.130.3377. doi:10.1006 / jmbi.1996.0897. PMID  9126849.
  9. ^ Goodsell DS; Morris GM; Olson AJ (1996). "Automatizované dokování flexibilních ligandů: aplikace AutoDock". J. Mol. Rozeznat. 9 (1): 1–5. doi:10.1002 / (SICI) 1099-1352 (199601) 9: 1 <1 :: AID-JMR241> 3.0.CO; 2-6. PMID  8723313.