SARM1 - SARM1 - Wikipedia

SARM1 (sterilní alfa a TIR motiv obsahující 1) je enzym to je nejvíce evolučně konzervované člen Receptor Toll-Interleukin (TIR) ​​rodina.[1] Enzym je velmi podobný hlístice červy, ovocné mušky a lidé, obvykle se vyskytující v mitochondrie.[1] Ale u savců je SARM vysoce vyjádřený v neuronech, umístěných primárně v axony spíše než mitochondrie.[1]

Funkce

Ačkoli je známo, že se SARM účastní mitofagie a případně další dosud neznámé buněčné funkce, jeho primární známou funkcí u savců je zprostředkování smrti neuronových buněk.[1] Protože SARM1 je vysoce exprimován v nervovém systému, většina studií SARM1 se zaměřuje na degeneraci neuronů, ale některé SARM1 lze nalézt v mnoha tkáních. Cyklizací NAD + na cADPR funguje SARM1 jako a Ca.2+- signalizace enzym podobný CD38, ale SARM1 zvyšuje cADPR mnohem efektivněji než CD38.[2]

Walleriánská degenerace

Hlavní článek: Walleriánská degenerace

SARM1 v reakci na neuronální zranění iniciuje program ničení buněk (Walleriánská degenerace ) že katalyzovat Formace nikotinamid a adenosindifosfát ribóza (ADPR) nebo cyklická ADP-ribóza (cADPR) z NAD +.[3][2][4] Podobně SARM1 spouští buněčnou smrt v listech rostlin pomocí a Receptor Toll-Interleukin (TIR) doména Funkce NADase.[5] Ztráta SMAR1 u ovocných mušek a myší poskytuje ochranu před degenerací axonů.[6]

Protein SARM1 hraje ústřední roli ve Wallerianské degenerační dráze. Gen byl poprvé identifikován v a Drosophila melanogaster screening mutageneze a následné vyřazení jeho homologu u myší prokázaly silnou ochranu transekovaných axonů srovnatelnou s ochranou WldS mutace (myší mutace vedoucí ke zpomalené Wallerianské degeneraci).[7][8]

Aktivace SARM1 místně spouští rychlý kolaps NAD+ hladiny v distální části zraněného axonu, který pak prochází degenerací.[9] Tento kolaps v NAD+ úrovně se později ukázalo být způsobeny SARM1 Doména TIR s vnitřním NAD+ štěpná aktivita.[10] Protein SARM1 má čtyři domény, mitochondriální lokalizační signál, autoinhibiční N-terminální oblast skládající se z motivů armadillo / HEAT, dvou sterilních alfa motivů odpovědných za multimerizaci a C-konce Receptor Toll / Interleukin-1 která má enzymatickou aktivitu.[10] Aktivace SARM1 je dostatečná ke sbalení NAD+ úrovně a iniciují Wallerianskou degenerační cestu.[9]

Aktivita SARM1 pomáhá vysvětlit ochrannou povahu faktorů přežití NMNAT1 a NMNAT2, tak jako Enzymy NMNAT Bylo prokázáno, že zabraňují vyčerpání NAD zprostředkovanému SARM1+.[4][11] Tento vztah je dále podporován skutečností, že myši postrádající NMNAT2, které normálně nejsou životaschopné, jsou zcela zachráněny delecí SARM1, čímž se aktivita NMNAT2 umístí před SARM1.[12] S aktivací SARM1 byly spojeny další pro-degenerační signální dráhy, jako je dráha kinázy MAP. Ukázalo se, že signalizace MAPK podporuje ztrátu NMNAT2, čímž podporuje aktivaci SARM1, ačkoli aktivace SARM1 také spouští MAP kináza kaskáda, což naznačuje, že existuje nějaká forma zpětnovazební smyčky.[13][14]

Jedno vysvětlení ochranného účinku WldS mutace spočívá v tom, že oblast NMNAT1, která je normálně lokalizována na soma, nahrazuje labilní faktor přežití NMNAT2, aby se zabránilo aktivaci SARM1, když N-terminál Oblast Ube4 proteinu WldS ji lokalizuje do axonu. Fenotyp chránící proti axonům WldS mutace je spojena s vylepšenou výraz NMNAT1.[15] Skutečnost, že lepší přežití WldS axonů je kvůli pomalejšímu obratu WldS ve srovnání s NMNAT2 také pomáhá vysvětlit, proč knockout SARM1 poskytuje delší ochranu, protože SARM1 bude zcela neaktivní bez ohledu na aktivitu inhibitoru, zatímco WldS bude nakonec degradován. Možné důsledky dráhy SARM1 s ohledem na lidské zdraví lze nalézt na zvířecích modelech, které vykazují traumatické zranění mozku, jako myši, které obsahují Sarm1 vypuštění kromě WldS vykazují snížené poškození axonů po zranění. [16] Specifické mutace v NMNAT2 spojily Wallerianský degenerační mechanismus se dvěma neurologickými chorobami.

Reference

  1. ^ A b C d Carty M, Bowie AG (2019). "SARM: Od imunitního regulátoru po popravce buněk". Biochemical Pharmacology (časopis). 161: 52–62. doi:10.1016 / j.bcp.2019.01.005. PMID  30633870.
  2. ^ A b Lee HC, Zhao YJ (2019). „Řešení topologické záhady v signalizaci Ca 2+ cyklickou ADP-ribózou a NAADP“. Journal of Biological Chemistry. 294 (52): 19831–19843. doi:10.1074 / jbc.REV119.009635. PMC  6937575. PMID  31672920.
  3. ^ Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA (2018). „Terapeutický potenciál molekul podporujících NAD: důkazy in vivo“. Buněčný metabolismus. 27 (3): 529–547. doi:10.1016 / j.cmet.2018.02.011. PMC  6342515. PMID  29514064.
  4. ^ A b Cambronne XA, Kraus WL (2020). „Místo, umístění, umístění: Rozdělení syntézy a funkcí NAD + v savčích buňkách“. Trendy v biochemických vědách. 45 (10): 858–873. doi:10.1016 / j.tibs.2020.05.010. PMC  7502477. PMID  32595066.
  5. ^ Bayless AM, Nishimura MT (2020). „Enzymatické funkce pro proteiny domény receptoru mýtného / interleukinu-1 v imunním systému rostlin“. Frontiers in Genetics. 11: 539. doi:10.3389 / fgene.2020.00539. PMC  7282519. PMID  32582284.
  6. ^ Figley MD, DiAntonio A (2020). „Cesta degenerace axonu SARM1: kontrola metabolomu NAD + reguluje přežití axonu ve zdraví a nemoci“. Aktuální názor v neurologii. 63: 59–66. doi:10.1016 / j.conb.2020.02.012. PMC  7483800. PMID  32311648.
  7. ^ Osterloh JM, Yang J, Rooney TM, Fox AN, Adalbert R, Powell EH, Sheehan AE, Avery MA, Hackett R, Logan MA, MacDonald JM, Ziegenfuss JS, Milde S, Hou YJ, Nathan C, Ding A, Brown RH , Conforti L, Coleman M, Tessier-Lavigne M, Züchner S, Freeman MR (červenec 2012). „dSarm / Sarm1 je vyžadován pro aktivaci dráhy smrti způsobené úrazem axonem“. Věda. 337 (6093): 481–4. Bibcode:2012Sci ... 337..481O. doi:10.1126 / science.1223899. PMC  5225956. PMID  22678360.
  8. ^ Gerdts J, Summers DW, Sasaki Y, DiAntonio A, Milbrandt J (srpen 2013). „Degenerace axonů zprostředkovaná Sarm1 vyžaduje interakce SAM i TIR“. The Journal of Neuroscience. 33 (33): 13569–80. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1197-13.2013. PMC  3742939. PMID  23946415.
  9. ^ A b Gerdts J, Brace EJ, Sasaki Y, DiAntonio A, Milbrandt J (duben 2015). „Aktivace SARM1 spouští lokálně degeneraci axonů ničením NAD⁺“. Věda. 348 (6233): 453–7. Bibcode:2015Sci ... 348..453G. doi:10.1126 / science.1258366. PMC  4513950. PMID  25908823.
  10. ^ A b Essuman K, Summers DW, Sasaki Y, Mao X, DiAntonio A, Milbrandt J (březen 2017). „+ Štěpná aktivita, která podporuje patologickou axonální degeneraci“. Neuron. 93 (6): 1334–1343.e5. doi:10.1016 / j.neuron.2017.02.022. PMC  6284238. PMID  28334607.
  11. ^ Sasaki Y, Nakagawa T, Mao X, DiAntonio A, Milbrandt J (říjen 2016). „+ vyčerpání“. eLife. 5. doi:10,7554 / eLife.19749. PMC  5063586. PMID  27735788.
  12. ^ Gilley J, Ribchester RR, Coleman MP (říjen 2017). „S, přiznává celoživotní záchranu myšímu modelu těžké axonopatie“. Zprávy buněk. 21 (1): 10–16. doi:10.1016 / j.celrep.2017.09.027. PMC  5640801. PMID  28978465.
  13. ^ Yang J, Wu Z, Renier N, Simon DJ, Uryu K, Park DS, Greer PA, Tournier C, Davis RJ, Tessier-Lavigne M (leden 2015). „Patologická axonální smrt kaskádou MAPK, která spouští lokální energetický deficit“. Buňka. 160 (1–2): 161–76. doi:10.1016 / j.cell.2014.11.053. PMC  4306654. PMID  25594179.
  14. ^ Walker LJ, Summers DW, Sasaki Y, Brace EJ, Milbrandt J, DiAntonio A (leden 2017). „Signalizace MAPK podporuje axonální degeneraci urychlením obratu axonálního udržovacího faktoru NMNAT2“. eLife. 6. doi:10,7554 / eLife.22540. PMC  5241118. PMID  28095293.
  15. ^ Jadeja RN, Thounaojam MC, Martin PM (2020). „Důsledky metabolismu NAD + ve stárnutí sítnice a degeneraci sítnice“. Oxidační medicína a buněčná dlouhověkost. 2020: 2692794. doi:10.1155/2020/2692794. PMC  7238357. PMID  32454935.
  16. ^ Henninger N a kol. (2016). „Oslabené traumatické axonální poranění a zlepšený funkční výsledek po traumatickém poranění mozku u myší bez Sarm1“. Mozek. 139 (4): 1094–1105. doi:10.1093 / mozek / aww001. PMC  5006226. PMID  26912636.

externí odkazy

  • SARM1 (Wikigenes kolaborativní publikování)