Rintatolimod - Rintatolimod

Rintatolimod, prodávané pod obchodním názvem Ampligen, je lék určený k léčbě syndrom chronické únavy (CFS).^[1] Důkazy o nízké síle naznačují, že mohou snížit příznaky CFS.^[1]

Je to imunomodulační dvouřetězcová RNA lék podobný prototypové RNA poly I: C, poprvé syntetizován v 70. letech a vyráběn společností Hemispherx Biopharma.^[2]

Ačkoli byl Ampligen schválen pro použití v Kanadě v roce 1997,^[3] a získané lék na vzácná onemocnění stav léčby CFS v Evropské unii v roce 2000,^[4] zatím není schválen FDA, takže je ve Spojených státech klasifikován jako experimentální. V roce 2007 podala společnost Hemispherx a nová aplikace léku s US Food and Drug Administration (FDA) uvádět na trh a prodávat rintatolimod pro léčbu CFS,^[5] ale to bylo v prosinci 2009 zamítnuto, protože FDA dospěl k závěru, že oba randomizované kontrolované studie „neposkytl věrohodné důkazy o účinnosti“^[6][7] a „kvůli klinickým, statistickým, klinickým farmakologickým, neklinickým, nedostatkům v kvalitě výrobků a kontrole zařízení.“^[8] FDA požaduje, aby společnost Hemispherx provedla alespoň jednu další kontrolovanou studii k prokázání účinnosti při léčbě CFS. V srpnu 2012 společnost Hemispherx předložila další analýzy původních údajů z klinických studií, ale nepředložila další studie ke kontrole. O čtyři měsíce později hlasoval výbor FDA proti schválení pro rintatolimod 8: 5, opět s odvoláním na nedostatečné údaje.^[8]

Lékařské použití

U lidí s CFS prokázaly nekvalitní důkazy, že rintatolimod může zlepšit kvalitu života.^[1] Rintatolimod je navržen ke zvýšení buněčné obrany proti virům a nádorům a může být synergický s jinými antivirotiky používanými pro ptačí chřipka.^[9][10]

Vedlejší efekty

Nezávislý přehled studií s rintatolimodem v CFS byl zveřejněn ve vydání z prosince 2006 Journal of Clinical Virology.^[11] Dospěl k závěru, že Ampligen byl „obecně dobře snášen“ s „nízkým výskytem klinické toxicity“, zejména ve srovnání s toxicitou nemocí, k jejichž léčbě se používá. „Z podání asi 75 000 dávek IV (nejčastěji 400 mg) dvakrát týdně po dobu až jednoho roku nebo delší nevyplynuly žádné vážné problémy s bezpečností. Studie toxicity na zvířatech podporují toto pozorování u lidí, přičemž nejvyšší míru bezpečnosti vykazují primáti. "^[12] Mírný proplachování reakce se vyskytla asi u 15% pacientů a vzácněji byla hlášena vedlejší efekty zahrnout zimnice, horečka, nevolnost, leukopenie, neutropenie, a leukocytóza. Některé z těchto nežádoucích účinků lze připsat dočasně Herxheimerova reakce v reakci na vymírání patogenů. Podle Hemispherxu a doporučení pacientů vedlejší účinky, pokud se vyskytnou, obvykle ustoupí během 3-4 měsíců nebo méně.^[13][14]

Mechanismus účinku

Jedním ze způsobů působení tohoto léku je ochrana a stimulace vrozený imunitní systém, nazývaný také nespecifický imunitní systém, a první obranná linie. Podle studie zveřejněné v Journal of Immunology^[15] a odráží se v tiskové zprávě Hemispherx,^[16] Rintatolimod chrání a stimuluje vrozený imunitní systém vazbou na mýtné receptory 3 (TLR-3) a aktivace receptorů TLR-3 pro širokospektrální imunitní odpověď. Receptory TLR-3 jsou umístěny intracelulárně na membránách endosomů. Jsou součástí rodiny receptorů „rozpoznávání vzorů“, které detekují patogeny okamžitě, dokonce i ty, s nimiž se tělo dosud nesetkalo, dávno předtím adaptivní imunita může zasáhnout proti cizím útočníkům. Tyto receptory jsou rozhodující pro první linii imunologické obrany proti širokému spektru patogenů, včetně jinak smrtelných virů a různých forem rakoviny. Když se například dvouvláknové molekuly RNA z virové infekce RNA vážou na receptory TLR-3, virus tímto způsobem inaktivuje vrozený imunitní systém, což znemožňuje signalizovat zbytek obrany těla. Když se rintatolimod váže na receptory TLR-3, virus to nemůže udělat, a tělo je schopno shromáždit jeho obranu a zahájit útok na virus.

Mechanismus rintatolimodu ve vztahu k CFS není jistý, ale předpokládá se, že zahrnuje RNase L. enzym.^[17] Rintatolimod je dsRNA, a když TLR-3 detekuje dsRNA, předpokládá se, že předává zprávu buňkám k produkci interferony (IFN).^[18] IFN jsou skupina signální molekuly uvolňované buňkami v reakci na přítomnost patogenních virů nebo bakterií. Tyto signální molekuly aktivují (mimo jiné) ochrannou obranu imunitního systému, která likviduje patogeny. Jedním z takových obranných mechanismů, o nichž se předpokládá, že jsou aktivovány rintatolimodem, je produkce enzymu RNáza L. Tento enzym degraduje patogenní RNA, virovou i buněčnou. Degradace RNA zabraňuje replikaci virů a buněk a destrukce veškeré RNA ve viru nebo buňce je posledním krokem před apoptózou nebo smrtí. Akumulace neaktivní formy RNázy L může být spojena s CFS.^[19]

Dějiny

Vývoj rintatolimodu se vyvinul ze syntézy 60. let 20. století Merck & Co., dvouřetězcová RNA sloučenina zbytků kyseliny inosinové a cytidylové (poly I: poly C nebo poly I: C). Poly I: C inhiboval růst nádoru indukcí produkce IFN, ale byl příliš toxický pro použití. V polovině 70. let postgraduální výzkumník William A. Carter Univerzita Johna Hopkinse upravil dsRNA molekula přidáním molekul kyseliny uridylové ve specifických intervalech podél řetězce RNA. Nová sloučenina zvaná Ampligen (pro AMPLIfied GENetic activity) stimulovala produkci interferonu jako poly I: C, ale s mnohem nižší toxicitou.^[20] Je také známý jako „poly I: poly C12U“.

Dr. Carter založil společnost založenou na této sloučenině a poskytl jí licenci od Johnse Hopkinse. Na konci 80. let Carter a jeho společnost, HEM Research, Inc., sledovali terapeutické použití rintatolimodu pro člověka i jiné než terapeutické použití, například diagnostické testování HIV a ochrana rostlin před patogeny.^[21]

Rintatolimod byl testován v klinických studiích ve Spojených státech od roku 1988 poté DuPont investoval 30 milionů $ do Hemispherxu. Počáteční úspěch v malém pokusu pro AIDS po léčbě následovaly potíže s přesvědčováním FDA, aby povolila rozsáhlé pokusy. V roce 1991 se předpokládalo, že šance na schválení velkého soudu vedeného v USA je pryč. Hemispherx poté začal přesouvat klinické studie do Kanada a Belgie.^[22]

V Belgii je rintatolimod k dispozici pro použití od doby, kdy byla droga zahájena v květnu 1996. Rovněž je k dispozici v rámci Kanadského programu nouzového uvolňování drog pro léčbu CFS i HIV od roku 1996, přičemž marketingová práva řídí společnost Biovail Corporation International.^[23] Dohoda mezi španělskou společností Esteve a Hemispherx v roce 2002 poskytly společnosti Esteve právo provádět klinické zkoušky na vlastní náklady v roce Španělsko, Portugalsko, a Andorra.^[24] Bioclones (PTY) Ltd, a Spojené království se sídlem společnosti, byla udělena výhradní marketingová práva na rintatolimod v EU Spojené království, Irsko a několik zemí na jižní polokouli.^[25] Marketingová dohoda se společností Bioclones byla ukončena v roce 2005.^[26]V průběhu své vývojové historie rintatolimod obdržel různá označení, včetně „léčivých přípravků pro vzácná onemocnění“ a „nouzového souběžného povolení k úhradě nákladů“, jak od FDA, tak „slibného“ uznání klinického výsledku na základě vyhodnocení určitých souhrnných klinických zpráv (AHRQ , Kvalita výzkumu agentury pro zdraví).^[27]

Podle amerického Národního institutu akademie věd v medicíně „syndrom chronické únavy je onemocnění charakterizované hlubokou únavou, kognitivní dysfunkcí, poruchami spánku, autonomními projevy, bolestí a dalšími příznaky, které se námahou jakéhokoli druhu zhoršují. CFS může vážně narušit schopnost pacientů vést svůj normální život. ““^[28] V říjnu 2007 společnost Hemispherx BioPharma předložila FDA první novou žádost o léčbu (NDA) pro rintatolimod k léčbě CFS. V prosinci 2007 agentura považovala žádost za neúplnou s odvoláním na nedostatky včetně nedostatečného rozmezí dávek, plánů statistické analýzy v rozporu s protokoly, nesrovnalostí v databázi a nedostatku klinické farmakologie a karcinogenita data.^[29] Na začátku roku 2009 společnost Hemispherx znovu předložila rintatolimod ke schválení FDA pro léčbu CFS. FDA naplánovala své rozhodnutí na 25. května téhož roku a dvakrát odložila.^[30][31] Společnost v prosinci 2009 obdržela od agentury úplný dopis s reakcí na NDA společnosti rintatolimod a požadovala další údaje.^[32]

V roce 2007 a znovu během 2009 pandemie prasečí chřipky Carter uvedl, že rintatolimod lze použít také jako H1N1 posilovač vakcín proti chřipce, cit in vitro studie s ampligenem a inhibitory neuraminidázy oseltamivirem a zanamivirem (obchodní názvy Tamiflu a Relenza).^[33]

Hemispherx Biopharma nadále spolupracuje s FDA na schválení rintatolimodu pro léčbu CFS. Dne 20. prosince 2012 poradní výbor FDA hlasoval pro bezpečnost rintatolimodu pro komerční použití (hlasování 8 až 5), ale nikoli pro jeho účinnost (4 až 9).^[34] V dopise Complete Response Letter bylo před schválením rintatolimodem požadováno více údajů ze studie.^[35]12. ledna 2015 společnost vydala nové in vitro zjištění studie ukazují, že nízká funkce přirozených zabíječských buněk souvisí s větší závažností symptomů onemocnění CFS a že léčba rintatolimodem zvyšuje průměrnou aktivitu NK buněk o více než 100%. Nová zpráva ze studie „Aktivita nízkého přirozeného zabijáka (NK) pozorovaná v celém spektru nemocí chronické únavy (CFS)“ byla předložena jako vědecká práce pro vzájemné hodnocení a publikaci. Kromě nových poznatků ze studie článek shrnuje šest podpůrných publikací výsledků s více než 150 pacienty s CFS, které korelují se zvýšenou slabostí CFS a nízkou aktivitou NK buněk.^[36] V současné době probíhají klinické testy, aby se zjistilo, zda zvýšení aktivity NK buněk rintatolimodem in vivo souvisí se sníženou závažností onemocnění CFS a zvýšenou fyzickou vytrvalostí a výkonnostními opatřeními.^[36]

Kontroverze

V letech 1998 a 2000 obdržela společnost Hemispherx oznámení o porušení předpisů od FDA za propagaci rintatolimodu jako bezpečného a účinného před schválením FDA v rozporu s Federální zákon o potravinách, drogách a kosmetice.^[37][38]

Také na konci 90. let Manuel Asensio, informovala společnost Hemispherx s tím, že společnost byla nadhodnocena. Kritizoval Hemispherx a jeho výsledky rintatolimodu,^[39] vycházející z různých přestupky, včetně obvinění z odmítnutí dodávat rintatolimod po ukončení klinických studií,^[40] a vydávání zavádějících výsledků za účelem rozšíření trhů s rintatolimodem.^[39]

V roce 1998 podala společnost Hemispherx Biopharma stížnost proti Asensiovi a jeho společnosti, která se týkala pomluvy, spiknutí a zásahu do jejích obchodních vztahů prostřednictvím krátce prodaného spiknutí.^[26] Poté, co porota zamítla nároky na pomluvu vůči Asensiovi, bylo prohlášeno mistriální jednání.^[41]

2. listopadu 1999 položila Mary Schweitzerová, pacientka s CFS, která byla léčena rintatolimodem, otázku, proč Ampligen nebyl nikdy rychle sledován americkými úřady pro veřejné zdraví v Koordinačním výboru pro syndrom chronické únavy Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb.^[42] Grassroots aktivismus pro schválení Ampligen FDA rostl a pokračuje. Úsilí v roce 2015 podnítit schválení Ampligen FDA zahrnuje petice,^[43] výzva k projednání v Kongresu,^[44] a populární organizování skupin sociálních médií.^{[45][46][47][48]}

Adam Feuerstein, novinář pro Ulice,^[49] již více než půl desetiletí publikuje články ostře kritické vůči společnosti Hemispherx BioPharma, Inc. V červnu 2009 Feuerstein tvrdil, že společnost „se snaží odvrátit pozornost investorů od opožděného schválení přípravku Ampligen jako léčby syndromu chronické únavy“ vydáním tří tiskových zpráv za sedm dní o výzkumu možných aplikací přípravku Ampligen v roce 2007 posilovač vakcín proti chřipce, ve kterém Hemispherx uvedl, že proti prasečí chřipce H1N1 lze použít Ampligen.^[50] Tento článek také tvrdil, že tiskové zprávy byly zavádějící, protože naznačovaly, že výzkum byl proveden v roce 2009. Když společnost Hemispherx nabídla Ampligen jako potenciální vakcínu proti H1N1 nebo posilovač vakcín, americká vláda je odmítla a Feuerstein napsal: „Hemispherx Biopharma byl vyloučeno z úsilí vlády USA skladovat vakcíny proti chřipce H1N1. “^[51]

Výzkum

Rintatolimod byl u lidí studován od roku 1994.^[52] Na začátku roku 2015 AMP 511 otevřená studie rintatolimodu v CFS stále přijímal účastníky.^[53] Otevřené studie se obvykle používají, když je kontrolovaná studie ukončena a léčba pokračuje, aby subjekty a kontroly mohly nadále dostávat hodnocené léčivo, dokud nebude získán souhlas s uvedením na trh.^[54] Vedení společnosti Hemispherx v minulosti zmeškalo několik cílových termínů pro podání přihlášek NDA, včetně konce roku 2005, třetího čtvrtletí 2006 a prvního čtvrtletí 2007.^[55] V říjnu 2007 byl podán americký FDA Ampligen NDA.^[5][56] V prosinci 2009 vydala FDA úplný dopis s odpovědí, v němž zamítla novou aplikaci léku Hemispherx pro léčbu CFS rintatolimodem. FDA dospěla k závěru, že dvě RCT „neposkytly věrohodné důkazy o účinnosti“. Agentura doporučila minimálně jednu další šestiměsíční studii s 300 pacienty a studie karcinogenity u hlodavců.

Podává se rintatolimod intravenózně. Obvykle se podává dvakrát týdně po dobu jednoho roku nebo déle. Od roku 2007 byly dokončeny dvě toxikologické studie, které stanovily bezpečnost intranazálních a intramukózních metod podávání ampligenu jako imunostimulantu vakcíny.^{[57][úplná citace nutná ]} Hemispherx provedl výzkum ústních verzí rintatolimodu pomocí technologie nukleových kyselin související s rintatolimodem.^[58][59]

Reference

externí odkazy

• Stránka Hemispherx Ampligen
• Ampligen FAQ (1996)