Vzácná funkční varianta - Rare functional variant

A vzácná funkční varianta je genetická varianta který mění genovou funkci a který se vyskytuje při nízké hodnotě frekvence v populaci. Vzácné varianty mohou hrát významnou roli při komplexních onemocněních, stejně jako u některých Mendelian podmínky. Vzácné varianty mohou být zodpovědné za část chybějících dědičnost komplexních nemocí. Teoretický případ významné role vzácných variant je takový alely že silně predisponují jedince k nemoci, budou v populacích udržovány na nízkých frekvencích očistný výběr.[1] Vzácné varianty jsou stále více studovány v důsledku celý exome a sekvenování celého genomu úsilí. I když jsou tyto varianty v populacích individuálně neobvyklé, v lidských populacích je mnoho a mohou být jedinečné pro konkrétní populace. Je pravděpodobnější, že budou škodlivé než běžné varianty v důsledku rychlého populačního růstu a slabé purifikační selekce.[2] Byli podezřelí, že jednají nezávisle nebo společně běžné varianty způsobit chorobné stavy.[3]

Metody objevování

Některé metody, jako jsou testy genetické zátěže, byly speciálně vyvinuty pro studium genetické asociace vzácných variant.[4] Tyto metody agregují vzácné varianty přes genetické oblasti, jako jsou geny nebo celé dráhy, a hodnotí kumulativní účinky více genetických variant. Tyto metody mohou zvýšit sílu, když je více variant v oblasti spojeno s onemocněním nebo znakem. Navíc ve srovnání s a genomová asociační studie, test založený na regionu nebo genu provádí mnohem méně testů, což vede k méně přísné korekci více hypotéz než genomový význam.[5] Některé příklady těchto metod jsou SKAT,[6] SKAT-O,[4] ARIEL test[7] , aSUM[8] a STAAR.[9] Anotace SNP pomáhají upřednostňovat vzácné funkční varianty a začlenění těchto anotací může účinně zvýšit sílu genetické asociace analýzy vzácných variant celý exome a sekvenování celého genomu studie.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ Goldstein, DB; Allen, A; Keebler, J; Margulies, EH; Petrou, S; Petrovski, S; Sunyaev, S (červenec 2013). „Sekvenční studie v lidské genetice: design a interpretace“. Genetika hodnocení přírody. 14 (7): 460–70. doi:10.1038 / nrg3455. PMC  4117319. PMID  23752795.
  2. ^ Nelson, M. R.; Wegmann, D .; Ehm, M. G .; Kessner, D .; St. Jean, P .; Verzilli, C .; Shen, J .; Tang, Z .; Bacanu, S.-A .; Fraser, D .; Warren, L .; Aponte, J .; Zawistowski, M .; Liu, X .; Zhang, H .; Zhang, Y .; Li, J .; Li, Y .; Li, L .; Woollard, P .; Topp, S .; Hall, M. D .; Nangle, K .; Wang, J .; Abecasis, G .; Cardon, L. R .; Zollner, S .; Whittaker, J. C .; Chissoe, S.L .; Novembre, J .; Mooser, V. (17. května 2012). „Hojnost vzácných funkčních variant u 202 drogových cílových genů sekvenovaných u 14 002 lidí“. Věda. 337 (6090): 100–104. Bibcode:2012Sci ... 337..100N. doi:10.1126 / science.1217876. PMC  4319976. PMID  22604722.
  3. ^ Panoutsopoulou, K .; Tachmazidou, I .; Zeggini, E. (6. srpna 2013). „Při hledání nízkofrekvenčních a vzácných variant ovlivňujících složité vlastnosti“. Lidská molekulární genetika. 22 (R1): R16 – R21. doi:10,1093 / hmg / ddt376. PMC  3782074. PMID  23922232.
  4. ^ A b Lee, Seunggeun; Emond, Mary J .; Bamshad, Michael J .; Barnes, Kathleen C .; Rieder, Mark J .; Nickerson, Deborah A .; Christiani, David C .; Wurfel, Mark M .; Lin, Xihong (srpen 2012). „Optimální jednotný přístup k asociačnímu testování vzácných variant s aplikací na malé vzorkové případové kontroly sekvenčních studií exome. American Journal of Human Genetics. 91 (2): 224–237. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.06.007. ISSN  0002-9297. PMC  3415556. PMID  22863193.
  5. ^ Lee, Seunggeung; Abecasis, Gonçalo R .; Boehnke, Michael; Lin, Xihong (červenec 2014). „Analýza asociace vzácných variant: Návrhy studií a statistické testy“. American Journal of Human Genetics. 95 (1): 5–23. doi:10.1016 / j.ajhg.2014.06.009. ISSN  0002-9297. PMC  4085641. PMID  24995866.
  6. ^ Wu, Michael C .; Lee, Seunggeun; Cai, Tianxi; Li, Yun; Boehnke, Michael; Lin, Xihong (červenec 2011). „Testování asociace vzácných variant pro sekvenční data pomocí testu asociace jádra sekvence“. American Journal of Human Genetics. 89 (1): 82–93. doi:10.1016 / j.ajhg.2011.05.029. ISSN  0002-9297. PMC  3135811. PMID  21737059.
  7. ^ Asimit, Jennifer L .; Day-Williams, Aaron G .; Morris, Andrew P .; Zeggini, Eleftheria (2012). „ARIEL a AMELIA: testování akumulace vzácných variant pomocí sekvenčních dat nové generace“. Lidská dědičnost. 73 (2): 84–94. doi:10.1159/000336982. ISSN  1423-0062. PMC  3477640. PMID  22441326.
  8. ^ Han, Fang; Pan, Wei (červen 2010). „Data-Adaptive Sum Test for Disease Association with Multiple Common or Rare Variants“. Lidská dědičnost. 70 (1): 42–54. doi:10.1159/000288704. ISSN  0001-5652. PMC  2912645. PMID  20413981.
  9. ^ A b Li, Xihao; Li, Zilin; Zhou, Hufeng; Gaynor, Sheila M .; Liu, Yaowu; Chen, Han; Sun, Ryan; Dey, Rounak; Arnett, Donna K .; Aslibekyan, Stella; Ballantyne, Christie M .; Bielak, Lawrence F .; Blangero, John; Boerwinkle, Eric; Bowden, Donald W .; Broome, Jai G; Conomos, Matthew P; Correa, Adolfo; Cupples, L. Adrienne; Curran, Joanne E .; Freedman, Barry I .; Guo, Xiuqing; Hindy, George; Irvin, Marguerite R .; Kardia, Sharon L. R .; Kathiresan, Sekar; Khan, Alyna T .; Kooperberg, Charles L .; Laurie, Cathy C .; Liu, X. Shirley; Mahaney, Michael C .; Manichaiku, Ani W .; Martin, Lisa W .; Mathias, Rasika A .; McGarvey, Stephen T .; Mitchell, Braxton D .; Montasser, květen E .; Moore, Jill E .; Morrison3, Alanna C .; O’Connell, Jeffrey R .; Palmer, Nicholette D .; Pampana, Akhil; Peralta, Juan M .; Peyser, Patricia A .; Psaty, Bruce M .; Redline, Susan; Rice, Kenneth M .; Rich, Stephen S .; Smith, Jennifer A .; Tiwari, Hemant K .; Tsai, Michael Y .; Vasan, Ramachandran S .; Wang, Fei Fei; Weeks, Daniel E .; Weng, Zhiping; Wilson, James G .; Yanek, Lisa R .; Konsorcium NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed); Pracovní skupina TOPMed Lipids; Neale, Benjamin M .; Sunyaev, Shamil R .; Abecasis, Gonçalo R .; Rotter, Jerome I .; Willer, Cristen J .; Peloso, Gina M .; Natarajan, Pradeep; Lin, Xihong (září 2020). "Dynamické začlenění více in silico funkčních anotací umožňuje vzácnou variantní asociační analýzu velkých sekvenčních studií celého genomu v měřítku". Genetika přírody. 52 (9): 969–983. doi:10.1038 / s41588-020-0676-4. ISSN  1061-4036. PMC  7483769. PMID  32839606.

Další čtení