Ochranná autoimunita - Protective autoimmunity

Ochranná autoimunita je stav, ve kterém buňky adaptivní imunitní systém přispívat k udržování funkční integrity tkáně nebo usnadňovat její opravu po urážce. Pojem „ochranná autoimunita“ vytvořil Prof. Michal Schwartz z Weizmann Institute of Science (Izrael), jehož průkopnické studie jako první prokázaly, že autoimunitní T lymfocyty mohou mít příznivou úlohu při opravách po poranění centrálního nervového systému (CNS). Většina studií o fenoménu ochranné autoimunity byla prováděna v experimentálním prostředí různých patologií CNS a nacházela se tedy ve vědecké disciplíně neuroimunologie.

Pozadí

Adaptivní imunitní systém se primárně skládá z T a B buněk (lymfocyty ), které mohou reagovat na konkrétní antigeny a následně získat imunologickou paměť. Aktivita adaptivní imunity je kriticky důležitá pro obranu hostitele před patogeny. Buňky adaptivní imunity, které reagují na vlastní antigeny, se nazývají „autoimunitní buňky“. Autoimunita, aktivita autoimunitních buněk, je obecně zvažována v kontextu autoimunitní onemocnění —Patologický stav vyvolaný ohromnou aktivitou autoimunitních buněk. Jedním z charakteristických znaků imunity je schopnost přenášet značné množství lymfocytů nebo protilátek z jednoho zvířete na druhé způsobem, který vede k imunitě vůči určitému patogenu (adaptivní přenos). Podobně lze autoimunitní onemocnění experimentálně vyvolat adaptivním přenosem autoimunitních buněk nebo protilátek ze zvířete, které trpí autoimunitním onemocněním, na zdravé zvíře. V klíčové studii z roku 1999 Schwartz a kolegové prokázali, že stejné autoimunitní T buňky, které mohou způsobit experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE, běžný model roztroušené sklerózy) lze také využít k ochraně poraněné tkáně CNS před sekundární degenerací po traumatické urážce.[1] Pokus ukázal, že po částečném rozdrcení poranění zrakový nerv, krysy injikované aktivovanými T buňkami, které jsou specifické pro základní protein myelinu (MBP, běžný protein v CNS) si uchoval 3krát více gangliových buněk sítnice s funkčně intaktními axony, než potkanům injikovaným aktivovanými T buňkami specifickými pro jiné (kontrolní) antigeny. Tato zjištění naznačují, že alespoň za určitých okolností by autoimunitní aktivita mohla mít příznivý účinek tím, že chrání poškozené neurony před šířením poškození. Další práce Schwartzovy skupiny ukázaly, že ochranná autoimunita je přirozeně se vyskytující fyziologický jev, ke kterému dochází spontánně po poranění CNS.[2] Mutantní myši, které postrádají T buňky (např SCID a nahý) a myši, které postrádají T buňky, které dokážou rozpoznat antigeny CNS, vykazují sníženou hladinu přežití neuronů po poškození CNS ve srovnání s normálními (divokým typem) myší. Na druhé straně myši, které byly geneticky upraveny tak, aby většina jejich T buněk rozpoznala antigen CNS - jako jsou transgenní myši nadměrně exprimující receptor T buněk (TcR) pro MBP - vykazují zvýšenou míru přežití neuronů po poranění CNS. Pokusy prováděné na zvířecích modelech poranění míchy,[3][4] poranění mozku,[5] glaukom,[6] mrtvice,[7][8] degenerace motorických neuronů,[9] Parkinsonova choroba[10] a Alzheimerova choroba[11][12] prokázali význam imunitních buněk a zejména T buněk, které rozpoznávají antigeny CNS při podpoře přežití neuronů a funkčního zotavení z akutních a chronických neurodegenerativních stavů. Ukázalo se také, že T buňky, které rozpoznávají antigeny CNS, jsou důležité pro udržení funkční integrity dospělého CNS za normálních nepatologických podmínek. Imunitně deficientní myši a myši, kterým chybí T buňky, které rozpoznávají mozkové antigeny, vykazují poruchy prostorového učení a paměti a mají sníženou hladinu buněčné obnovy v hipokampus a sub-ventrikulární zóna (mozkové struktury, kde neurogeneze probíhá v mozku dospělého).[13][14]

Mechanismus účinku

Imunitní reakce, která probíhá po poranění CNS, vyvolává kaskádu molekulárních a buněčných událostí, které mohou nakonec ovlivnit funkční zotavení organismu. Ihned po poranění CNS dochází k lokální vrozené imunitní odpovědi.[15] Tuto odpověď zprostředkovává především mikroglie buňky, populace imunitních buněk rezidentních v CNS, které mohou působit jako fagocyty, a buňky prezentující antigen. CD4 + T pomocné buňky které byly specificky aktivovány antigeny asociovanými s lézí, dorazily na místo poranění a lokálně interagovaly s mikrogliemi a jinými buňkami prezentujícími antigen odvozenými z krve (např. dendritické buňky ). Lokální vlastnosti buněk prezentujících antigen (tj. Hladiny komplexů vlastního antigenu MHC-II a typ kostimulačních molekul) určují profil následné odpovědi T buněk. Interakce mezi T buňkami a mikrogliemi / dendritickými buňkami vede k produkci řady zánětlivých látek cytokiny (jako je interferon gama) a chemokiny (proteiny chemoatraktantů), které zase organizují následný opravný proces, kterého se účastní mnoho typů buněk. Mikroglie a myeloidní buňky získávané z cirkulující krve omezují šíření poškození tlumením nadměrných hladin toxických vlastních sloučenin (jako je neurotransmiter glutamát ) a produkcí růstových faktorů (např růstový faktor podobný inzulínu-1 ), které zabraňují neuronální smrti[16] a vyvolat axonální opětovný růst.[17] Chemokiny produkované v místě poranění navíc přitahují endogenní látky kmenové nebo progenitorové buňky které mohou dále přispět k opravě poskytnutím zdroje pro nové neurony a gliové buňky a omezením lokální imunitní odpovědi.

Mechanismus, kterým ochranná autoimunita udržuje funkční integritu mozku za nepoškozujících podmínek, stále není znám. Jeden model naznačuje, že CNS specifické autoimunitní T buňky, které neustále cirkulují přes mozkomíšní mok (CSF) interagují s perivaskulárními dendritickými buňkami, které se nacházejí na choroidalis plexus a mozkové pleny.[18] Cytokiny a růstové faktory vylučované do CSF ​​T buňkami a dendritické buňky poté difundují do nervového parenchymu, pokud lokálně ovlivňují neurony, gliové buňky a kmenové buňky. Tento model odvozuje, že úroveň prezentace antigenu (tj. Množství komplexů antigenu MHC-II) slouží jako indikátor úrovně imunitní aktivity potřebné pro udržení nepoškozeného mozku.

Nařízení

Výsledek autoimunitní aktivity je určen několika faktory, a to: intenzitou, umístěním a trváním autoimunitní odpovědi. Aby byla autoimunitní odpověď prospěšná, musí být přísně regulována její intenzita, doba trvání a místo aktivity. Ačkoli autoimunitní T buňky existují u všech zdravých jedinců, u relativně malé části populace se vyvinou autoimunitní onemocnění. To je způsobeno různými mechanismy, které neustále regulují aktivitu autoimunitních buněk. Jedním z významných autoimunitních regulačních mechanismů je subpopulace T buněk zvaná „regulační T buňky „(Dříve známé jako„ supresorové T buňky “), které omezují autoimunitní aktivitu.[19] Pokusy na zvířecích modelech poranění CNS ukázaly, že vyčerpání regulačních T buněk umožňuje, aby po urážce došlo ke zvýšené neuroprotektivní autoimunitní odpovědi.[20] Důležité však je, že taková experimentální manipulace může současně zvýšit náchylnost k rozvoji autoimunitního onemocnění.[21] Za určitých podmínek může původně ochranná autoimunitní reakce dosáhnout bodu zlomu, poté bude mít nepříznivý účinek na tkáň a může se dokonce vyvinout v autoimunitní onemocnění. Genetické i environmentální faktory (jako je infekce) mohou být základem takového přechodu z neuroprotektivní autoimunitní odpovědi na ohromující a škodlivé autoimunitní onemocnění.

Regulaci imunitní odpovědi v CNS mohou podporovat další buněčné typy, jako jsou B buňky a dokonce i nervové progenitorové buňky. Kmenové a progenitorové buňky jsou obvykle považovány s ohledem na jejich potenciál sloužit jako zdroj pro nově diferencované buňky, ale nedávno byly uznány také kmenové a progenitorové buňky pro svou schopnost modulovat imunitní aktivitu.[22][23] Pokusy ukázaly, že injekce nervových progenitorových buněk do mozkových komor může modulovat imunitní odpověď probíhající na více zánětlivých ložiscích u myšího modelu roztroušené sklerózy nebo na jediném místě u poraněné míchy.

Terapeutické důsledky

Koncept ochranné autoimunity je relativně nový a byl zastíněn historickým a přesto dominantním pohledem na autoimunitu jako škodlivý faktor. Skepticismus vůči ochranné autoimunitě byl dále podporován obecným konceptem CNS jako imunitně privilegovaného místa, ve kterém je aktivita imunitních buněk pozorována pouze za patologických podmínek. Studie provedené v posledním desetiletí nicméně prokázaly, že imunitní systém má schopnost zajistit řadu příznivých účinků na CNS dospělých za normálních i patologických podmínek. Takové účinky sahají od molekulární úrovně (produkce růstového faktoru, pufrování toxických vlastních sloučenin) přes buněčnou úroveň (indukce opětovného růstu axonů a neurogeneze) až po úroveň chování (udržování prostorové paměti).

Experimentálně bylo použito několik přístupů k využití přirozeně se vyskytující aktivity imunitních buněk v patologických stavech CNS. Zde jsou klíčové příklady:

1. Terapeutické očkování: Tento přístup využívá běžnou imunologickou manipulaci. Očkování antigenu, který je spojen s patologií, v tomto případě v místě poranění, vyvolává aktivaci a proliferaci lymfocytů, které mohou specificky reagovat na použitý antigen. Pro terapeutické účely je vakcinace antigenem spojeným s místem poranění (například peptidy odvozenými od myelinových proteinů) problematická, protože s sebou nese riziko vyvolání ohromující zánětlivé reakce, která je škodlivá pro zotavení u jedinců náchylných k autoimunitním onemocněním. . K obejití tohoto problému vědci používají agonisty s nízkou afinitou (nazývané „pozměněné peptidové ligandy“), které indukují slabší imunitní odpověď. Pokusy na zvířecích modelech poranění míchy odhalily, že použití takto pozměněných peptidových ligandů je účinné při podpoře funkční obnovy bez rizika vyvolání škodlivé autoimunitní odpovědi.

2. Změna aktivity regulačních T buněk: Potlačení aktivity regulačních T buněk po poranění může umožnit silnější autoimunitní reakci. Pro terapeutické účely je pouhé odstranění regulačních T buněk opět velmi problematické, protože zvyšuje riziko vyvolání autoimunitních onemocnění. Překonání tohoto omezení je možné pomocí látek, které přechodně potlačují aktivitu regulačních T buněk. Takové činidlo bylo úspěšně použito na zvířecím modelu ischemické cévní mozkové příhody, kde léčená zvířata vykazovala zlepšené neurologické zotavení ve srovnání s neošetřenými zvířaty.

Viz také

Reference

  1. ^ Moalem, G .; et al. (1999). „Autoimunitní T buňky chrání neurony před sekundární degenerací po axotomii centrálního nervového systému“. Přírodní medicína. 5 (1): 49–55. doi:10.1038/4734. PMID  9883839.
  2. ^ Yoles, E .; et al. (2001). „Ochranná autoimunita je fyziologická reakce na trauma CNS“. Journal of Neuroscience. 21 (11): 3740–3748. doi:10.1523 / JNEUROSCI.21-11-03740.2001. PMC  6762728. PMID  11356861.
  3. ^ Hauben, E .; et al. (2001). „Posttraumatická terapeutická vakcinace modifikovaným myelinovým vlastním antigenem zabraňuje úplné paralýze a zároveň se vyhýbá autoimunitnímu onemocnění“. Journal of Clinical Investigation. 108 (4): 591–599. doi:10,1172 / JCI12837. PMC  209402. PMID  11518733.
  4. ^ Hauben, E .; et al. (2000). „Pasivní nebo aktivní imunizace základním proteinem myelinu podporuje zotavení z pohmoždění míchy“. Journal of Neuroscience. 20 (17): 6421–6430. doi:10.1523 / JNEUROSCI.20-17-06421.2000. PMC  6772980. PMID  10964948.
  5. ^ Kipnis, J .; et al. (2003). „Terapeutické očkování pro uzavřené poranění hlavy“. Journal of Neurotrauma. 20 (6): 559–569. doi:10.1089/089771503767168483. PMID  12906740.
  6. ^ Bakalash, S .; et al. (2003). "Antigenní specificita imunoprotektivního terapeutického očkování proti glaukomu". Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 44 (8): 3374–3381. CiteSeerX  10.1.1.326.9709. doi:10.1167 / iovs.03-0080. PMID  12882784.
  7. ^ Frenkel, D .; et al. (2003). „Nosní očkování myelinovým oligodendrocytovým glykoproteinem snižuje velikost mrtvice indukcí CD4 + T buněk produkujících IL-10“. Journal of Immunology. 171 (12): 6549–6555. doi:10,4049 / jimmunol.171.12.6549. PMID  14662856.
  8. ^ Ziv, Y .; et al. (2007). „Nová imunitní terapie mrtvice indukuje neuroprotekci a podporuje neurogenezi“. Mrtvice. 38 (2 doplňky): 774–782. doi:10.1161 / 01.STR.0000255784.27298.23. PMID  17261737.
  9. ^ Angelov, D. N .; et al. (2003). „Terapeutická vakcína pro akutní a chronická onemocnění motorických neuronů: důsledky pro amyotrofickou laterální sklerózu“. PNAS. 100 (8): 4790–4795. doi:10.1073 / pnas.0530191100. PMC  153634. PMID  12668759.
  10. ^ Laurie, C .; et al. (2007). „CD4 + T buňky z myší imunizovaných Copolymer-1 chrání dopaminergní neurony v modelu 1-methyl-4-fenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridinu u Parkinsonovy choroby“. Journal of Neuroimmunology. 183 (1–2): 60–68. doi:10.1016 / j.jneuroim.2006.11.009. PMID  17196666.
  11. ^ Frenkel, D .; et al. (2005). „Nosní vakcinace adjuvans na bázi proteosomu a glatiramer-acetátem čistí β-amyloid u myšího modelu Alzheimerovy choroby“. Journal of Clinical Investigation. 115 (9): 2423–2433. doi:10,1172 / JCI23241. PMC  1184038. PMID  16100572.
  12. ^ Butovský, O .; et al. (2006). „Glatirameracetát bojuje proti Alzheimerově chorobě indukcí dendritických mikroglií exprimujících růstový faktor podobný inzulínu 1“. PNAS. 103 (31): 11784–11789. doi:10.1073 / pnas.0604681103. PMC  1544247. PMID  16864778.
  13. ^ Kipnis, J .; et al. (2004). „Nedostatek T buněk vede ke kognitivní dysfunkci: důsledky pro terapeutické očkování proti schizofrenii a dalším psychiatrickým stavům“. PNAS. 101 (21): 8180–8185. doi:10.1073 / pnas.0402268101. PMC  419577. PMID  15141078.
  14. ^ Ziv, Y .; et al. (2006). „Imunitní buňky přispívají k udržení neurogeneze a schopností prostorového učení v dospělosti“. Přírodní neurovědy. 9 (2): 268–275. doi:10.1038 / nn1629. PMID  16415867.
  15. ^ Hanisch, Velká Británie; Kettenmann, H. (2007). „Microglia: aktivní senzor a univerzální efektorové buňky v normálním a patologickém mozku“. Přírodní neurovědy. 10 (11): 1387–1394. doi:10.1038 / nn1997. PMID  17965659.
  16. ^ Butovský, O .; et al. (2005). „Aktivace mikroglií agregovaným beta-amyloidem nebo lipopolysacharidem zhoršuje expresi MHC-II a činí je cytotoxickými, zatímco IFN-gama a IL-4 je chrání.“ Mol Cell Neurosci. 29 (3): 381–393. doi:10.1016 / j.mcn.2005.03.005. PMID  15890528.
  17. ^ Rapalino, O .; et al. (1998). "Implantace stimulovaných homologních makrofágů vede k částečnému zotavení paraplegických krys". Přírodní medicína. 4 (7): 814–821. doi:10,1038 / nm0798-814. PMID  9662373.
  18. ^ Schwartz, M .; Ziv, Y. (2008). „Imunita vůči sobě a sebeúdržbě: jednotná teorie mozkových patologií“. Trendy v imunologii. 29 (5): 211–219. doi:10.1016 / j.it.2008.01.003. PMID  18328784.
  19. ^ Shevach, E. M. (2000). „Regulační T buňky v autoimunitě“. Výroční přehled imunologie. 18 (1): 423–449. doi:10.1146 / annurev.immunol.18.1.423. PMID  10837065.
  20. ^ Kipnis, J .; et al. (2002). „Neuroprotektivní autoimunita: přirozeně se vyskytující regulační T buňky CD4 + CD25 + potlačují schopnost odolat poranění centrální nervové soustavy“. PNAS. 99 (24): 15620–15625. doi:10.1073 / pnas.232565399. PMC  137766. PMID  12429857.
  21. ^ McHugh, R. S .; Shevach, E. M. (2002). „Špička: vyčerpání CD4 + CD25 + regulačních T buněk je nutné, ale ne dostatečné, k indukci orgánově specifického autoimunitního onemocnění“. Journal of Immunology. 168 (12): 5979–5983. doi:10,4049 / jimmunol.168.12.5979. PMID  12055202.
  22. ^ Pluchino, S .; et al. (2005). „Multipotentní prekurzory odvozené od neurosféry podporují neuroprotekci imunomodulačním mechanismem“. Příroda. 436 (7048): 266–271. doi:10.1038 / nature03889. PMID  16015332.
  23. ^ Ziv, Y .; et al. (2006). „Synergie mezi imunitními buňkami a dospělými nervovými kmenovými / progenitorovými buňkami podporuje funkční zotavení po poranění míchy“. PNAS. 103 (35): 13174–13179. doi:10.1073 / pnas.0603747103. PMC  1559772. PMID  16938843.

Další čtení

  1. Dodatek k autoimunitě od přírody [1]
  2. Zaměřte se na autoimunitu pomocí Nature Immunology [2]

externí odkazy