Paralytický (gen) - Paralytic (gene)

Paralytický
Identifikátory
Symbolodst
Alt. symbolybss, sbl, olfD, DmNaproti, DmNaproti1, DmNav
Gen NCBI32619
UniProtP35500
Další údaje
MístoChr. X 16,455,230 - 16,533,368

Paralytický je gen v ovocné mušce, Drosophila melanogaster, který kóduje napěťově řízený obvod sodíkový kanál v rámci D. melanogaster neurony.[1] Tento gen je nezbytný pro pohybovou aktivitu za běhu.[1] Existuje 9 různých odst alely, skládající se z minimálně 26 exony do více než 78 kB[2] genomové DNA.[3] The odst gen prochází alternativní sestřih produkovat podtypy kanálového proteinu.[3] Mouchy s mutantními formami paralytický jsou používány v létat modely záchvaty, protože u těchto mušek lze snadno vyvolat záchvaty.[4]

Gen

The odst Gen se nachází na X chromozomu v genomu Drosophila.[5] Existuje 26 odst exony, 13 je konstitutivně vyjádřeno v přepisu, zatímco 15 je alternativně spojeno.[6] Alternativní sestřih umožňuje tvorbu 60 jedinečných transkriptů a 57 jedinečných polypeptidů.[6] Nezávislé sestřih 11 exonů umožňuje jedinečné cytoplazmatické smyčky, alternativní sestřih může také ovlivnit Na+ kinetika kanálu,[6] jako jsou různé vodivosti hradlového prostoru.[1] The zralá mRNA přepis zahrnuje pouze jednu z C nebo D exonické oblasti a pouze jednu z K nebo L exonové oblasti, protože kódují stejné nebo podobné oblasti.[6] Neurony obsahující odst exon L, ukazují zvýšení frekvence střelby, které je spojeno se zvýšenou náchylností k záchvatům.[6] Kinetika kanálu je ovlivněna sestřihem, který nejen mění strukturu proteinu, ale umožňuje různé modifikace, jako je diferenciální vazba kofaktorů.[7]

Známé varianty mutantů

V současnosti je v rámci 117 známých variant alel odst místo,[6] několik z nich je uvedeno níže.

MutantVlastnostiMutaceFenotyp
odstbss1zisk funkcechybná substituce v S3 HD4vede k záchvatům
odstGEFS +trvalá depolarizace v GABA neuronechK → T knock-in na S2 HD2teplotní náchylnost k záchvatům
odstDSsnížení Na+ proudS → R knock-in na S1 HD2teplotní náchylnost k záchvatům
odstJSsnížení transkripcezavedení transposonu 3 'UTRpotlačující záchvaty

Protein

Tento protein tvoří sodíkově selektivní iontový kanál, který se opírá o elektrochemický gradient.[1] Protein se skládá ze čtyř domén homologie, HD1, HD2, HD3 a HD4. Každá doména homologie má šest alfa šroubovice segmenty, S1-S6.[6] Malá alfa-helikální oblast mezi S5 a S6 je známá jako kanálový pór. Mutace v této oblasti mohou být zodpovědné za iontovou selektivitu.[6] Cytoplazmatická smyčka mezi HD3 a HD4 je zodpovědná za rychlou inaktivaci a blokování vodivosti.[6] Napěťový senzor 4 v HD III je částečně tvořen exonem L a K.[7] Alternativní sestřih na tomto místě způsobuje rozdíl v nabitém proudu na tomto kanálu.[7] Exon L produkuje 8% přechodného proudu, který při začlenění K exonu klesne na 2%.[7]

Tento obrázek zobrazuje α-podjednotku obecného napěťově řízeného sodíkového kanálu a zobrazuje šest alfa spirálových segmentů (S1-S6) na homologické domény (I - IV).

Funkce

Paralytický kóduje proteinový kanál, který se přenáší ionty sodíku do neuronů a je aktivován v reakci na změny v Napětí přes membránu[1] šířit akční potenciál.[3] Paralytický protein byl nalezen v hrudně-břišním ganglionu, očních tkáních a kortikálních oblastech v mozku.[1]

Role v modelech zabavení

Mouchy s určitými mutacemi v odst Gen se používají jako modely pro studium záchvatů a epilepsie, protože jsou mnohem náchylnější k záchvatům než běžné mouchy.[4] Některé z těchto mutantů odst genotypy způsobují buď silnou citlivost na záchvaty, nebo působí jako látky potlačující záchvaty.[6] U těchto mutantních mušek mohou být záchvaty vyvolány mechanickým šokem, elektrickým šokem nebo vysokofrekvenčními vizuálními podněty, jako jsou záblesková světla.

Řada mutací v paralytický které mohou způsobit tuto zvýšenou citlivost na záchvaty. Některé z nich, například bss1 a bss2 může být způsobena jedinou bodovou mutací v paralytický gen, díky kterému je kanál po aktivaci méně schopný inaktivovat se.[4]

Pochopení genetických a environmentálních vlivů na záchvaty u mutantů odst mouchy, se ukázal jako sledovatelný systém v porozumění složitosti modelů záchvatů člověka.[6]

Vývoj

Napěťově řízené sodíkové kanály jsou vysoce konzervované napříč liniemi. Specifické exony jsou konzervovány napříč mnoha odlišnými skupinami druhů, což naznačuje fyziologický význam.[7] Druhy hmyzu mají pouze jeden jediný gen sodíkového kanálu, který kóduje savčí ekvivalent α podjednotky. Hmyz jako D. melanogaster využít alternativní sestřih a Úpravy RNA generovat odlišné hradlové vlastnosti sodíkových kanálů.[8]

Lidské ortology

The nejvíce úzce souvisí geny paralytický u lidí jsou SCN1A, SCN8A a SCN2A, z nichž všechny jsou geny kódující sodíkové kanály.[1][6] Mutace v lidských ortologech byly spojeny s poruchami záchvatů a kognitivními vadami.[9] Fly modely lze použít ke studiu větví lidské epilepsie pomocí GEFS + mutace genu SCN1A pro knock-iny na odst místo v D. melanogaster.[6]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G "Dmelpara". FlyBase. Citováno 28. března 2017.
  2. ^ „D. melanogaster chrX: 16 455 230 - 16 533 368 - UCSC Genome Browser v357“. genom.ucsc.edu. Citováno 2017-11-22.
  3. ^ A b C Loughney K, Kreber R, Ganetzky B (září 1989). "Molekulární analýza para lokusu, genu sodíkového kanálu v Drosophile". Buňka. 58 (6): 1143–54. doi:10.1016/0092-8674(89)90512-6. PMID  2550145.
  4. ^ A b C Parker L, Padilla M, Du Y, Dong K, Tanouye MA (únor 2011). „Drosophila jako model pro epilepsii: bss je mutace zesílení funkce v genu para sodíkového kanálu, která vede k záchvatům“. Genetika. 187 (2): 523–34. doi:10.1534 / genetika.110.123299. PMC  3030494. PMID  21115970.
  5. ^ "para paralytic [Drosophila melanogaster (ovocná muška)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2017-11-22.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m Kroll JR, Saras A, Tanouye MA (prosinec 2015). „Mutace sodíkového kanálu Drosophila: Příspěvky k náchylnosti k záchvatům“. Experimentální neurologie. 274 (Pt A): 80–7. doi:10.1016 / j.expneurol.2015.06.018. PMC  4644469. PMID  26093037.
  7. ^ A b C d E Lin WH, Wright DE, Muraro NI, Baines RA (září 2009). „Alternativní sestřih v napěťově řízeném sodíkovém kanálu DmNav reguluje aktivaci, deaktivaci a trvalý proud“. Journal of Neurophysiology. 102 (3): 1994–2006. doi:10.1152 / jn.00613.2009. PMC  2746785. PMID  19625535.
  8. ^ "Paralytický". www.sdbonline.org. Citováno 2017-11-22.
  9. ^ Veeramah KR, O'Brien JE, Meisler MH, Cheng X, Dib-Hajj SD, Waxman SG, Talwar D, Girirajan S, Eichler EE, Restifo LL, Erickson RP, Hammer MF (březen 2012). „De novo patogenní mutace SCN8A identifikovaná sekvenováním celého genomu rodinného kvarteta postiženého infantilní epileptickou encefalopatií a SUDEP“. American Journal of Human Genetics. 90 (3): 502–10. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.01.006. PMC  3309181. PMID  22365152.