Monokarboxylátový transportér - Monocarboxylate transporter

The monokarboxylátové transportéry,[1] nebo MCT, jsou rodinou proton - propojenétransportéry plazmové membrány které nesou molekuly, které jednu mají karboxylát skupina (monokarboxyláty), jako laktát a pyruvát, přes biologické membrány. MCT jsou vyjádřeny téměř v každém druhu buňky.[2]

Laktát a Coriho cyklus

Laktát je již dlouho považován za vedlejší produkt vzniklý při rozpadu glukózy glykolýza během anaerobního metabolismu. Glykolýza vyžaduje koenzym NAD+, a snižuje to NADH. Jako prostředek regenerace NAD+ umožnit pokračování glykolýzy, laktátdehydrogenáza katalyzuje konverzi pyruvát na laktát v cytosolu, oxidující NADH na NAD+. Laktát je poté transportován z periferních tkání do jater. Zde se reformuje na pyruvát a nakonec na glukózu, která může cestovat zpět do periferních tkání a dokončit Coriho cyklus.

Laktát je tedy tradičně považován za toxický metabolický vedlejší produkt, který může během anaerobního dýchání vést k únavě a bolesti svalů. Laktát lze v podstatě považovat za platbu za „kyslíkový dluh ", definovaný Hillem a Luptonem jako" celkové množství použitého kyslíku po ukončení cvičení při zotavení z ".[3]

Klinický význam

Vysoce maligní nádory se silně spoléhají na aerobní glykolýzu (metabolismus glukózy na kyselinu mléčnou i za přítomnosti kyslíku; Warburgův efekt ), a proto je potřeba vylučovat kyselinu mléčnou pomocí MCT do mikroprostředí nádoru, aby se udrželo silné glykolytické množství a zabránilo se „uhynutí“ nádoru.[4][5] MCT byly úspěšně zaměřeny v předklinických studiích s použitím RNAi[6] a inhibitor s malou molekulou alfa-kyano-4-hydroxycinnamová kyselina (ACCA; CHC), který ukazuje, že inhibice odtoku kyseliny mléčné je velmi účinná terapeutická strategie proti vysoce glykolytickým maligním nádorům.[7][8][9]

Viz také

Monokarboxylátové transportéry:

Reference

  1. ^ Halestrap AP, Meredith D (2004). "Rodina genů SLC16 - od transportérů monokarboxylátů (MCT) po transportéry aromatických aminokyselin a dále". Pflügers Arch. 447 (5): 619–28. doi:10.1007 / s00424-003-1067-2. PMID  12739169. S2CID  15498611.
  2. ^ Parks, Scott K .; Mueller-Klieser, Wolfgang; Pouysségur, Jacques (2020). "Laktát a kyselost v mikroprostředí rakoviny". Roční přehled biologie rakoviny. 4: 141–158. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033556.
  3. ^ Lupton, H. (1923). „Analýza účinků rychlosti na mechanickou účinnost lidského svalového pohybu“. J. Physiol. 57 (6): 337–53. doi:10.1113 / jphysiol.1923.sp002072. PMC  1405479. PMID  16993578.
  4. ^ Alfarouk, KO; Shayoub, ME; Muddathir, AK; Elhassan, GO; Bashir, AH (22. července 2011). „Evoluce metabolismu nádorů může odrážet karcinogenezi jako proces reverzní evoluce (demontáž mnohobuněčnosti)“. Rakoviny. 3 (4): 3002–17. doi:10,3390 / rakoviny3033002. PMC  3759183. PMID  24310356.
  5. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (2007). „Laktátové a maligní nádory: terapeutický cíl v konečné fázi glykolýzy (přehled)“. J Bioenerg Biomembr. 39 (1): 73–77. doi:10.1007 / s10863-006-9062-x. PMC  3385854. PMID  17354062.
  6. ^ Mathupala SP, Parajuli P, Sloan AE (2004). „Umlčení monokarboxylátových transportérů malou interferující ribonukleovou kyselinou inhibuje glykolýzu a indukuje buněčnou smrt u maligního gliomu: studie in vitro“. Neurochirurgie. 55 (6): 1410–1419. doi:10.1227 / 01.neu.0000143034.62913.59. PMID  15574223.
  7. ^ Colen, CB, disertační práce (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47
  8. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2006). „Metabolická remodelace maligních gliomů pro zvýšenou senzibilizaci během radioterapie: studie in vitro“. Neurochirurgie. 59 (6): 1313–1323. doi:10.1227 / 01.NEU.0000249218.65332.BF. PMC  3385862. PMID  17277695.
  9. ^ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Francis TB, Koch BJ, Monterey MD, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2011). „Metabolické cílení odtoku laktátu maligním gliomem inhibuje invazivitu a vyvolává nekrózu: studie in vivo“. Neoplazie. 13 (7): 620–632. doi:10.1593 / neo.11134. PMC  3132848. PMID  21750656.