MK-386 - MK-386

MK-386
MK-386 structure.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaL-733692; 4,7p-dimethyl-4-aza-5a-cholestan-3-on[1]
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogInhibitor 5α-reduktázy
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC28H49NÓ
Molární hmotnost415.706 g · mol−1
3D model (JSmol )

MK-386, také známý jako 4,7p-dimethyl-4-aza-5a-cholestan-3-on, je syntetický, steroidní Inhibitor 5α-reduktázy který byl poprvé uveden v roce 1994 a nikdy nebyl uveden na trh.[1][2] Je to 4-azasteroid a a silný a selektivní inhibitor z 5α-reduktáza typ I. a vykazuje vysokou selektivitu pro inhibici lidské 5a-reduktázy typu I nad 5a-reduktázou typ II, s IC50 hodnoty 0,9 nM, respektive 154 nM.[2][3] Droga byla vyšetřována kvůli možné léčbě podmínky závislé na androgenu jako akné a vypadávání vlasů (androgenní alopecie nebo plešatost), ale byla vysazena na počátku klinické testy kvůli pozorování hepatotoxicita jako zvýšené jaterní enzymy.[4]

Bylo zjištěno, že MK-386 snižuje cirkulující koncentrace dihydrotestosteron (DHT) u mužů o 20 až 30%,[5] což je v souladu se skutečností, že 5α-reduktáza typ II je zodpovědný za 70 až 80% produkce DHT, zatímco 5α-reduktáza typu I je zodpovědná za 20 až 30%.[6] Na rozdíl od MK-386, selektivního inhibitoru 5α-reduktázy typu II finasterid Bylo zjištěno, že snižuje hladiny DHT asi o 70%, zatímco neselektivní inhibitor 5α-reduktázy dutasterid snižuje hladiny DHT až o 98%.[7] Bylo zjištěno, že současné podávání MK-386 a finasteridu způsobuje téměř úplné (~ 95%) potlačení cirkulujících hladin DHT.[8]

Bylo zjištěno, že MK-386 významně snižuje koncentrace DHT v kožní maz podobně jako selektivní inhibitor 5a-reduktázy typu II finasterid.[9] Avšak zatímco finasterid vede pouze k mírnému snížení hladiny DHT v mazu o 15%, bylo zjištěno, že MK-386 produkuje významně větší snížení o 55%.[9] Zatímco finasterid klesá sperma Bylo zjištěno, že hladiny DHT přibližně o 88%, MK-386 nemá žádný vliv na hladiny DHT ve spermatu.[9] Tato zjištění jsou v souladu se známou tkáňovou distribucí izoforem 5a-reduktázy.[10]

MK-386 byl hodnocen při léčbě akné, ale nedokázal se oddělit od placebo v účinnosti a byl výrazně nižší než antibiotikum terapie s minocyklin.[11][12] Navíc přidání MK-386 k minocyklinu nezvýšilo účinnost ve srovnání se samotným minocyklinem.[11][12] Studie léčby MK-386 po dobu jednoho roku u makaků stumptail zjistila, že lék nedokázal zvýšit váhu vlasové pokožky hlavy v modelu androgenní alopecie, na rozdíl od finasteridu.[13][14]

Reference

  1. ^ A b Bakshi RK, Patel GF, Rasmusson GH, Baginsky WF, Cimis G, Ellsworth K, Chang B, Bull H, Tolman RL, Harris GS (1994). „4,7 beta-dimethyl-4-azacholestan-3-on (MK-386) a příbuzné 4-azasteroidy jako selektivní inhibitory lidské alfa 1-reduktázy typu 1“. J. Med. Chem. 37 (23): 3871–4. doi:10.1021 / jm00049a003. PMID  7966146.
  2. ^ A b Ellsworth K, Azzolina B, Baginsky W, Bull H, Chang B, Cimis G, Mitra S, Toney J, Bakshi RK, Rasmusson GR, Tolman RL, Harris GS (1996). „MK386: silný, selektivní inhibitor lidské 5alfa-reduktázy typu 1“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58 (4): 377–84. doi:10.1016/0960-0760(96)00050-7. PMID  8903421. S2CID  54344877.
  3. ^ Bentham Science Publishers (únor 1996). Současný farmaceutický design. Vydavatelé Bentham Science. str. 67–.
  4. ^ Machetti, Fabrizio; Guarna, Antonio (2005). "Nové inhibitory 5α-reduktázy". Znalecký posudek na terapeutické patenty. 12 (2): 201–215. doi:10.1517/13543776.12.2.201. ISSN  1354-3776. S2CID  85073794.
  5. ^ Schwartz JI, Van Hecken A, De Schepper PJ, De Lepeleire I, Lasseter KC, Shamblen EC, Winchell GA, Constanzer ML, Chavez CM, Wang DZ, Ebel DL, Justice SJ, Gertz BJ (1996). „Účinek MK-386, nového inhibitoru alfa-reduktázy typu 1, samotného a v kombinaci s finasteridem, na sérové ​​koncentrace dihydrotestosteronu u mužů“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 81 (8): 2942–7. doi:10.1210 / jcem.81.8.8768856. PMID  8768856.
  6. ^ Marchetti PM, Barth JH (2013). "Klinická biochemie dihydrotestosteronu". Ann. Clin. Biochem. 50 (Pt 2): 95–107. doi:10.1258 / acb.2012.012159. PMID  23431485. S2CID  8325257.
  7. ^ Rob Bradbury (30. ledna 2007). Rakovina. Springer Science & Business Media. str. 49–. ISBN  978-3-540-33120-9.
  8. ^ E. Nieschlag; H. M. Behre (1. dubna 2004). Testosteron: Akce, nedostatek, substituce. Cambridge University Press. str. 586–. ISBN  978-1-139-45221-2.
  9. ^ A b C Schwartz JI, Tanaka WK, Wang DZ, Ebel DL, Geissler LA, Dallob A, Hafkin B, Gertz BJ (1997). „MK-386, inhibitor 5alfa-reduktázy typu 1, snižuje koncentrace dihydrotestosteronu v séru a mazu, aniž by ovlivňoval koncentrace dihydrotestosteronu ve spermatu“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 82 (5): 1373–7. doi:10.1210 / jcem.82.5.3912. PMID  9141518.
  10. ^ Objev a design drog. Akademický tisk. 18. dubna 2001. s. 172–. ISBN  978-0-08-049338-1.
  11. ^ A b Leyden J, Bergfeld W, Drake L, Dunlap F, Goldman MP, Gottlieb AB, Heffernan MP, Hickman JG, Hordinsky M, Jarrett M, Kang S, Lucky A, Peck G, Phillips T, Rapaport M, Roberts J, Savin R , Sawaya ME, Shalita A, Shavin J, Shaw JC, Stein L, Stewart D, Strauss J, Swinehart J, Swinyer L, Thiboutot D, Washenik K, Weinstein G, Whiting D, Pappas F, Sanchez M, Terranella L, Waldstreicher J (2004). „Systémový inhibitor alfa-reduktázy typu I 5 je při léčbě akné vulgaris neúčinný.“ J. Am. Acad. Dermatol. 50 (3): 443–7. doi:10.1016 / j.jaad.2003.07.021. PMID  14988688.
  12. ^ A b Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J (2012). „Rodina isozymů 5 alfa-reduktázy: přehled základní biologie a jejich role v lidských nemocech“. Adv Urol. 2012: 530121. doi:10.1155/2012/530121. PMC  3253436. PMID  22235201.
  13. ^ Kaufman KD (2002). „Androgeny a alopecie“. Mol. Buňka. Endokrinol. 198 (1–2): 89–95. doi:10.1016 / S0303-7207 (02) 00372-6. PMID  12573818. S2CID  2461147.
  14. ^ Kaufman, Keith D. (2001). „Inhibitory 5α-reduktázy při léčbě androgenetické alopecie“. International Journal of Cosmetic Surgery and Aesthetic Dermatology. 3 (2): 107–119. doi:10.1089/153082001753231036. ISSN  1530-8200.