Modelování smyčky - Loop modeling

Tento článek musí být aktualizováno. Aktualizujte prosím tento článek, aby odrážel nedávné události nebo nově dostupné informace. (Březen 2015)

Modelování smyčky je problém v predikce proteinové struktury vyžadující předpověď konformace z smyčka regiony v bílkoviny s nebo bez použití konstrukční šablony. Počítačové programy, které řeší tyto problémy, byly použity k výzkumu široké škály vědeckých témat ADP na rakovina prsu.^[1][2] Protože funkce proteinu je určena jeho tvarem a fyziochemickými vlastnostmi jeho exponovaného povrchu, je důležité vytvořit přesný model pro studie interakce protein / ligand.^[3] Problém nastává často v homologické modelování, Kde terciární struktura z aminokyselinová sekvence je předpovídán na základě a zarovnání sekvence do a šablonanebo druhá sekvence, jejíž struktura je známá. Protože smyčky mají vysoce variabilní sekvence i v rámci daného strukturální motiv nebo proteinový záhyb, často odpovídají nezarovnaným oblastem v zarovnání sekvence; mají také tendenci být umístěny na solventní -exponovaný povrch globulární proteiny a jsou tedy více konformačně flexibilní. V důsledku toho je často nelze modelovat pomocí standardních technik modelování homologie. Více omezené verze modelování smyček se také používají ve fázích přizpůsobení dat řešení proteinové struktury pomocí Rentgenová krystalografie, protože smyčky mohou odpovídat regionům nízké elektronová hustota a proto je obtížné je vyřešit.

Oblasti strukturálního modelu, které jsou predikovány modelováním smyček bez šablony, mají tendenci být mnohem méně přesné než oblasti, které jsou předpovídány pomocí technik založených na šabloně. Rozsah nepřesností se zvyšuje s počtem aminokyseliny ve smyčce. Smyčkové aminokyseliny boční řetězy vzepětí jsou často aproximovány z a rotamer knihovny, ale může zhoršit nepřesnost balení postranního řetězce v celkovém modelu. Andrej Sali sada pro homologii homologie MODELÁŘ zahrnuje zařízení výslovně určené pro modelování smyčky pomocí metody uspokojování prostorových omezení. Všechny metody vyžadují nahrání souboru PDB soubor a některé vyžadují specifikaci umístění smyčky.

Krátké smyčky

Obecně platí, že nejpřesnější předpovědi jsou pro smyčky s méně než 8 aminokyselinami. Extrémně krátké smyčky tří zbytků lze určit pouze z geometrie, za předpokladu, že jsou specifikovány délky a úhly vazby. Mírně delší smyčky jsou často určovány přístupem „náhradních dílů“, při kterém jsou smyčky podobné délky převzaty ze známých krystalových struktur a přizpůsobeny geometrii lemujících segmentů. V některých metodách se délky vazeb a úhly oblasti smyčky mohou měnit, aby se dosáhlo lepšího přizpůsobení; v jiných případech se mohou omezení lemujících segmentů měnit, aby se našlo více „proteinových“ smyčkových konformací. Přesnost takových krátkých smyček může být téměř stejně přesná jako u modelu homologie, na kterém je založena. Rovněž je třeba vzít v úvahu, že smyčky v proteinech nemusí být dobře strukturované, a proto nemají žádnou konformaci, kterou lze předvídat; NMR experimenty označují, že smyčky vystavené rozpouštědlu jsou „disketové“ a přijímají mnoho konformací, zatímco konformace smyček jsou vidět Rentgenová krystalografie může pouze odrážet interakce balení krystalů nebo stabilizující vliv krystalizačních pomocných rozpouštědel.

Techniky založené na šabloně

Jak bylo uvedeno výše, metody založené na homologii používají databázi k vyrovnání mezery v cílovém proteinu se známým templátovým proteinem. V databázi známých struktur se hledá smyčka, která odpovídá hledané mezeře podobností sekvence a stonků (okraje mezery vytvořené neznámou strukturou smyčky). Úspěch této metody do značné míry závisí na kvalitě tohoto sladění. Protože smyčka je nejméně konzervovaný část struktury proteinu, metoda založená na homologii nemůže vždy najít známou šablonu, která je v souladu s cílovou sekvencí. Naštěstí databáze šablon vždy přidávají nové šablony, takže problém, že nemůžeme najít zarovnání, se stává méně problémem. Některé programy, které používají tuto metodu, jsou SuperLooper a FREAD.

Techniky bez šablony

Jinak známý jako ab initio Metoda, přístupy bez šablony využívají statistický model k vyplnění mezer vytvořených neznámou strukturou smyčky. Některé z těchto programů zahrnují MODELLER, Loopy a RAPPER; ale každý z těchto programů přistupuje k problému jiným způsobem. Například Loopy používá ke generování počáteční struktury smyčky vzorky dvojic torzních úhlů, poté tuto strukturu reviduje, aby udržel realistický tvar a uzavření, zatímco RAPPER se buduje od jednoho konce mezery k druhému prodloužením dříku různými úhly vzorkování, dokud mezera je uzavřena.^[4] Ještě další metodou je přístup „rozděl a panuj“. To zahrnuje rozdělení smyčky na 2 segmenty a následné opakované dělení a transformaci každého segmentu, dokud není smyčka dostatečně malá na to, aby byla vyřešena.^[5] I při všech těchto metodách jsou přístupy bez templátu nejpřesnější až na 12 zbytků (aminokyseliny ve smyčce).

Existují tři problémy, které vznikají při použití techniky bez šablony. Nejprve existují omezení, která omezují možnosti modelování místních regionů. Jedním z takových omezení je, že konce smyčky musí končit ve správné poloze kotvy. Také Ramachandran prostor nemůže obsahovat páteř o vzepětí. Zadruhé, modelový program musí používat stanovený postup. Některé programy používají výše uvedený přístup „náhradní díly“. Jiné programy používají a de novo přiblížit, že vzorky stéricky proveditelné konformace smyčky a vybrat nejlepší. Zatřetí, určení nejlepšího modelu znamená, že pro srovnání různých konformací musí být vytvořena metoda bodování.^[6]

Viz také

• Chung SY, Subbiah S. (1996.) Strukturální vysvětlení soumrakové zóny homologie proteinové sekvence “ Struktura 4: 1123–27.
• Fiser A, Gian Do RK, Sali A. (2000) Modelování smyček v proteinových strukturách " Věda o bílkovinách 9: 1753-73
• Ko J. a kol. Webový server FALC-Loop pro modelování proteinové smyčky " Výzkum nukleových kyselin 39, W210-W214 (2011).
• Lee J, Lee D, Park H, Coutsias EA, Seok C. „Modelování proteinové smyčky pomocí sestavení fragmentu a uzavření analytické smyčky. Proteiny: struktura, funkce a bioinformatika 78, 1-9 (2010).
• Mount DM. (2004). Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis 2. vydání. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, NY.
• Soto C. a kol. "Modelování smyčky: vzorkování, filtrování a hodnocení. Proteiny: struktura, funkce a bioinformatika 70, 1-10 (2008).
• Tang K., Zhang J., Liang J. (2014) Fast Protein Loop Sampling and Structure Predict using Distance-Guided Sequential Chain-Growth Monte Carlo Method. PLOS výpočetní biologie 10 (4), e1003539.

Reference

externí odkazy

• MODLOOP, veřejný server pro přístup k zařízení pro modelování smyček MODELLER
• RAPPER, veřejný server pro přístup k zařízení na modelování proteinů společnosti RAPPER
• SuperLooper2, Domovská stránka SuperLooper2
• FALC-smyčka Domovská stránka FALC-Loop
• DiSGro, Domovská stránka DiSGro