Lactocillin - Lactocillin - Wikipedia

Lactocillin
Lactocillin.svg
Jména
Název IUPAC
N-({2'-[(26Z) -26-Ethyliden-19,29-bis (1-hydroxyethyl) -12 - {[(1H-indol-3-ylkarbonyl) sulfanyl] methyl} -14,21,28,31-tetraoxo-10,17,24,34-tetrathia-6,13,20,27,30,35,36,37,38- nonaazahexacyclo [30.2.1.18,11.1 15,18,122,25,02,7] oktatriaconta-1 (35), 2,4,6,8,11 (38), 18 (37), 22,25 (36), 32-dekan -5-yl] -2,4'-bi-l, 3-thiazol-4-yl} karbonyl) alanin
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
Vlastnosti
C51H45N13Ó10S7
Molární hmotnost1224.42 g · mol−1
Hustota1,8 g / cm3
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Lactocillin je thiopeptid antibiotikum, které je kódováno a produkováno shluky biosyntetických genů v bakteriích Lactobacillus gasseri. Lactocillin byl objeven a purifikován v roce 2014.[1] Lactobacillus gasseri je jedním ze čtyř Lactobacillus bakterie, které jsou nejčastější v lidském vaginálním mikrobiomu.[2] Vzhledem ke zvyšující se úrovni patogenní rezistence na známá antibiotika jsou nová antibiotika stále cennější. Laktocilin by mohl fungovat jako nové antibiotikum, které by pomohlo lidem bojovat s infekcemi rezistentními na mnoho dalších antibiotik.

Biosyntetické genové klastry

Lactocillin je produkován a biosyntetický genový klastr, což je skupina genů v bakteriích, které společně vytvářejí a sekundární metabolit.[3] Sekundární metabolity jsou molekuly s mnoha různými chemickými strukturami a funkcemi a v tomto případě funguje laktocilin jako antibiotikum.[3]

Klastry biosyntetických genů jsou podobné operony v bakteriích v tom, že oba kódují proteiny, které fungují společně v běžném procesu. Klastry biosyntetických genů však vždy kódují známý sekundární metabolit, zatímco operony jsou obecnou skupinou genů pod jedním promotorem. Operony mohou kódovat konkrétní molekulu, podobnou BGC, nebo jiné věci, jako jsou asociované proteiny, které spolupracují ve společné funkci, jako je například lac operon kódující proteiny podílející se na štěpení laktózy.

Laktocilin je produkován biosyntetickým genovým shlukem 66 (bgc66) který je umístěn na plazmidu v Lactobacillus gasseri.[1] bgc66 má mnoho různých genů, které kódují proteiny uvedené v tabulce níže a vykonávají indikovanou funkci zapojenou do syntézy laktocilinu.[1]

Laktocilinové BGC proteiny a funkce[1]
ProteinFunkce
YcaOPomáhá při tvorbě heterocyklů, protože v laktocilinu vidíme pět heterocyklů odvozených od cysteinu.[4]
cyklodehydratázaPomáhá při tvorbě heterocyklů, protože vidíme pět heterocyklů odvozených od cysteinu v laktocilinu.[4]
Lantibiotikum DH (2 různé geny tohoto typu)Vytváří zbytky dehydrobutyrinu, jak je patrné v laktocilinu.[5]
TclMPomáhá při výrobě trithiazoylpyridinového jádra laktocilinu.[1]
Další posttranslační modifikace enzymůPomozte i nadále upravovat strukturu laktocilinu po překladu.
Regulační proteinyRegulujte transkripci BGC.[1]

Thiopeptidy

Antibiotika jsou chemikálie používané k inhibici nebo zabíjení mikrobů a vyskytují se v mnoha různých chemických třídách. Thiopeptidy jsou poměrně nová chemická třída antibiotik, která se vyznačuje centrálním šestičlenným kruhem s dusíkem v kruhu. Určité thiopeptidy jsou vytvářeny bakteriemi nacházejícími se na jiných neobvyklých místech, jako je mořský život a půda, ale laktocilin je produkován bakteriemi nacházejícími se v lidských vaginálních a orálních mikrobiomech.[1]

Thiopeptidy fungují dobře proti grampozitivním bakteriím, ale ne proti gramnegativním bakteriím.[1] Bylo dokonce zjištěno, že thiopeptidy jsou potenciálně účinné v boji MRSA.[6] Je vidět, že thiopeptidy mají potenciálně mnoho funkcí, jako jsou „protirakovinné, antiplazmodiální, imunosupresivní, reninové inhibiční, RNA polymerázové inhibiční a antifungální aktivity“.[7]

Thiopeptidy fungují jako antibiotikum blokováním syntézy ribozomálních proteinů.[7] Toto je příklad post-transkripční regulace, protože thiopeptidy neovlivňují transkripci proteinů, ale zabraňují translaci.

Laktocilin se liší od thiocilinu (dobře prostudovaný thiopeptid) třemi důležitými způsoby. Laktocilin 1) má volnou karboxylovou kyselinu na C-konci, 2) nepodléhá žádným posttranslačním úpravám, které vyžadují kyslík, a 3) má indolyl-S-cysteinový zbytek v poloze 8.[1] Tyto rozdíly naznačují, že tento thiopeptid může fungovat odlišně než ostatní, ale je třeba provést další výzkum, aby se zjistilo, zda je to přesné.

Struktura

Laktocilin má empirický vzorec C51H45N13Ó10S7 a má obrázek, jak je uvedeno výše, jak bylo určeno pomocí NMR a UV-Vis absorpční profily.[1] Struktura tohoto proteinu neodpovídá dokonale sekvenci bcg66. To ilustruje, že musí existovat nějaký druh posttranslační úpravy.[1]

Uchovávání plazmidu a horizontální přenos genů

Horizontální přenos genů (HGT) je mechanismus, kterým mohou bakterie v reprodukci sdílet geny, kromě rodičů. Bakterie mohou do svého genomu přidat geny, které mohou zlepšit jejich kondici tím, že přijmou genetický materiál z jiných bakterií, prostředí nebo bakteriofágy prostřednictvím HGT.

bgc66 je umístěn na plazmidu spolu s dalšími sekvencemi udržovací, regulační, přenosové a transpozázové.[1] Přítomnost těchto přenosových sekvencí nám ukazuje, že tento plazmid se může účastnit HGT, což vede k tomu, že jiné bakterie jsou schopné produkovat laktocillin. The transposáza sekvence naznačují, že plazmid může mít ještě další schopnosti přenosu genů prostřednictvím vystřižení a inzerce určitých genů pomocí transpozázových proteinů. Pokud je laktocilin dále studován a je stanoveno, že má žádoucí vlastnosti, skutečnost, že BGC pro produkci laktocilinu spočívá na přenositelném plazmidu, by chemickým společnostem usnadnila jeho hromadnou výrobu.

Funkce v lidském těle

Laktocilin je považován za velmi funkční při usmrcování určitých patogenů.[1] The minimální inhibiční koncentrace (MIC) antibiotika je nejnižší koncentrace antibiotika potřebná k inhibici růstu bakterie. MIC byla vypočtena pro mnoho různých bakterií, které běžně infikují lidské vagíny. Tento přístup má smysl, protože nepatogenní bakterie nacházející se ve vaginální mikroflóře může hostiteli poskytovat výhodu, například odolnost vůči potenciálním patogenům, které běžně infikují tuto oblast těla, protože přežití hostitele je pro přežití bakterií zásadní.

Růst byl pozorován při různých koncentracích za účelem získání MIC laktocilinu pro různé patogeny. Bylo zjištěno, že Lactocillin je nejúčinnější při prevenci růstu Zlatý stafylokok, Corynebacterium aurimucosum a Streptococcus sobrinus, ale byl také účinný při inhibici růstu při vyšších koncentracích pro jiné bakteriální patogeny. Tyto dobře inhibované bakterie způsobují Stafální infekce, infekce močového ústrojí,[8] a dutiny.[9] To naznačuje, že laktocilin by mohl být v budoucnu potenciálně použit jako běžné antimikrobiální činidlo.

Bylo zjištěno, že laktoillin nezabrání růstu jiných bakterií, o nichž je známo, že jsou běžné a prospěšné pro vaginální mikrobiom. To dává smysl, protože zabíjení těchto bakterií by bylo škodlivé pro lidské zdraví a v důsledku toho také škodlivé pro šanci bakterií na přežití.[10]

jiný Lactobacillus Bylo pozorováno, že bakterie se také používají jako probiotika.[11] Lactobacillus gasseri může potenciálně fungovat podobně jako ostatní Lactobacillus bakterie a používají se jako probiotikum, které pomáhá s celkovým zdravím, jako je imunita, hladina cholesterolu a zdraví pokožky.[11]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m Donia, Mohamed S .; Cimermancic, Peter; Schulze, Christopher J .; Wieland Brown, Laura C .; Martin, John; Mitreva, Makedonka; Clardy, Jon; Linington, Roger G .; Fischbach, Michael A. (09.09.2014). „Systematická analýza klastrů biosyntetických genů v lidském mikrobiomu odhaluje běžnou skupinu antibiotik“. Buňka. 158 (6): 1402–1414. doi:10.1016 / j.cell.2014.08.032. ISSN  1097-4172. PMC  4164201. PMID  25215495.
  2. ^ Vásquez, Alejandra; Jakobsson, řekni; Ahrné, Siv; Forsum, Urban; Molin, Göran (srpen 2002). „Vaginální flóra laktobacilů zdravých švédských žen“. Journal of Clinical Microbiology. 40 (8): 2746–2749. doi:10.1128 / jcm.40.8.2746-2749.2002. ISSN  0095-1137. PMC  120688. PMID  12149323.
  3. ^ A b Chen, Ray; Wong, Hon Lun; Burns, Brendan Paul (2019-02-25). „Nové přístupy k detekci klastrů biosyntetických genů v životním prostředí“. Léky (Basilej, Švýcarsko). 6 (1). doi:10,3390 / léky6010032. ISSN  2305-6320. PMC  6473659. PMID  30823559.
  4. ^ A b Dunbar, Kyle L .; Melby, Joel O .; Mitchell, Douglas A. (2012-04-22). „Domény YcaO používají ATP k aktivaci amidových páteřních řetězců během peptidových cyklodehydratací“. Přírodní chemická biologie. 8 (6): 569–575. doi:10.1038 / nchembio.944. ISSN  1552-4469. PMC  3428213. PMID  22522320.
  5. ^ Ortega, Manuel A .; Hao, Yue; Zhang, Qi; Walker, Mark C .; van der Donk, Wilfred A .; Nair, Satish K. (2015-01-22). "Struktura a mechanismus tRNA závislé na lantibiotické dehydratáze NisB". Příroda. 517 (7535): 509–512. doi:10.1038 / příroda13888. ISSN  0028-0836. PMC  4430201. PMID  25363770.
  6. ^ Haste, Nina M .; Thienphrapa, Wdee; Tran, Dan N .; Loesgen, Sandra; Sun, Peng; Nam, Sang-Jip; Jensen, Paul R .; Fenical, William; Sakoulas, George; Nizet, Victor; Hensler, Mary E. (prosinec 2012). „Aktivita thiopeptidového antibiotika nosiheptidu proti současným kmenům Staphylococcus aureus rezistentním na methicilin“. The Journal of Antibiotics. 65 (12): 593–598. doi:10.1038 / ja.2012.77. ISSN  1881-1469. PMC  3528839. PMID  23047246.
  7. ^ A b Just-Baringo, Xavier; Albericio, Fernando; Álvarez, Mercedes (17.01.2014). „Thiopeptidová antibiotika: retrospektivní a nedávné pokroky“. Marine Drugs. 12 (1): 317–351. doi:10,3390 / md12010317. ISSN  1660-3397. PMC  3917276. PMID  24445304.
  8. ^ Lo, Seynabou; Thiam, Issa; Fall, Bécaye; Ba-Diallo, Awa; Diallo, Oumarou Foly; Diagne, Rokhaya; Dia, Mamadou Lamine; Ka, Roughyatou; Sarr, Aicha Marceline; Prasnice, Ahmad Iyane (2015-07-14). „Infekce močových cest Corynebacterium aurimucosum po uretroplastické striktuře močové trubice: kazuistika“. Journal of Medical Case Reports. 9: 156. doi:10.1186 / s13256-015-0638-0. ISSN  1752-1947. PMC  4501104. PMID  26155836.
  9. ^ Conrads, Georg; de Soet, Johannes J .; Song, Lifu; Henne, Karsten; Sztajer, Helena; Wagner-Döbler, Irene; Zeng, An-Ping (2014). „Srovnání kariogenních druhů Streptococcus sobrinus a S. mutans na úrovni celého genomu“. Journal of Oral Microbiology. 6: 26189. doi:10.3402 / jom.v6.26189. ISSN  2000-2297. PMC  4256546. PMID  25475081.
  10. ^ Milshteyn, Aleksandr; Colosimo, Dominic A .; Brady, Sean F. (13. června 2018). „Přístup k bioaktivním přírodním produktům z lidského mikrobiomu“. Mobilní hostitel a mikrob. 23 (6): 725–736. doi:10.1016 / j.chom.2018.05.013. ISSN  1934-6069. PMC  7232905. PMID  29902438.
  11. ^ A b Reid, Gregor (01.09.1999). „Vědecký základ pro probiotické kmeny Lactobacillus“. Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. 65 (9): 3763–3766. doi:10.1128 / AEM.65.9.3763-3766.1999. ISSN  1098-5336.