Nedostatek LRBA - LRBA deficiency

Nedostatek LRBA
Autosomálně recesivní - en.svg
Dva nepostižení rodiče nesou každý jednu kopii genové mutace pro autozomálně recesivní poruchu. Mají jedno postižené dítě a tři nedotčené děti, z nichž dvě nesou jednu kopii genové mutace.

Nedostatek LRBA je vzácný genetická porucha z imunitní systém. Tato porucha je způsobena a mutace v gen LRBA. LRBA znamená „lipopolysacharid (LPS) - reagující a béžový kotevní protein “. Tento stav je charakterizován autoimunita, lymfoproliferace a imunitní nedostatečnost. Poprvé to popsala Gabriela Lopez-Herrera z University College London v roce 2012.[1] Vyšetřovatelé v laboratoři Dr. Michael Lenardo v Národním ústavu pro alergie a infekční nemoci, v Národních ústavech zdraví a Dr. Michael Jordan v Medical Center Cincinnati Children’s Hospital později popsal tento stav a terapii v roce 2015.[2]

Příznaky a symptomy

Nedostatek LRBA se projevuje jako syndrom autoimunity, lymfoproliferace a humorální imunitní nedostatečnost. Mezi převládající klinické problémy patří idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) a autoimunitní enteropatie.[1] Před objevením těchto genových mutací byli pacienti diagnostikováni běžná variabilní imunitní nedostatečnost (CVID), který se vyznačuje nízkou hodnotou protilátka hladiny a opakované infekce. Infekce postihují většinou dýchací cesty, protože mnoho pacientů trpí chronickým plicním onemocněním, pneumonií a bronchiektázií. Lymfocytární intersticiální plicní onemocnění Pozorována je také ILD, což komplikuje dýchání a vede k narušení funkce plic a úmrtnosti.[2] Infekce se mohou objevit také na jiných místech, jako jsou oči, kůže a gastrointestinální trakt. Mnoho pacientů trpí chronickým průjmem a zánětlivé onemocnění střev. Mezi další klinické příznaky patří hepatosplenomegalie, opakující se bradavice, zpomalení růstu, alergická dermatitida a artritida.[1] Nedostatek LRBA je také spojován s diabetes mellitus 1. typu.[2] Existuje významné klinické fenotypové překrývání s onemocněním způsobeným haploinsufficientem CTLA4. Protože ztráta LRBA vede ke ztrátě proteinu CTLA4, lze syndrom sekundární dysregulace pacientů s deficitem LRBA připsat sekundární ztrátě CTLA4. Vzhledem k tomu, že převládajícími rysy onemocnění jsou autoprotilátky zprostředkované onemocnění (AIHA, ITP), defekty Treg (podobné těm, které se vyskytují u pacientů s nedostatkem haploins CTLA4), autoimunitní infiltrace (nelymfoidních orgánů, podobně jako u pacientů s nedostatkem haploins), a enteropatie, nemoc byla pojmenována LATAIE pro nedostatek LRBA s autoprotilátkami, defekty Treg, autoimunitní infiltrací a enteropatií.

Genetika

Struktury domény LRBA. Zobrazeny jsou mutace LRBA devíti pacientů.[2]

Nedostatek LRBA je způsoben bialelickou ztrátou funkce mutace v gen LRBA. LRBA mapy na lidský chromozom 4q31.3, má 58 exony a kóduje jeden z největších intracelulárních proteinů, LRBA.[2][3][4] Protein LRBA patří do odlišné podskupiny proteinů charakterizovaných doménou „béžová a CHS“ nebo BEACH, následovanou opakovanými doménami WD40 na karboxylový konec.[5] Bylo zjištěno, že tyto příbuzné proteiny obsahující BEACH regulují přenos intracelulárních vezikul. Tyto ztráta funkce Mutace LRBA snižují nebo eradikují protein LRBA u pacientů s touto poruchou.[2]

Model zobrazující regulaci obchodování vezikul CTLA4 pomocí LRBA[2]

I když funkce LRBA není plně objasněna, nedávno bylo oznámeno, že tento protein hraje hlavní imuno-regulační roli v expresi, funkci a obchodování s cytotoxickým proteinem spojeným s T lymfocyty 4 (CTLA4 ). CTLA4 je imunitní efektorová molekula, která působí jako inhibiční kontrolní bod pro imunitní odpověď. CTLA4 spočívá v intracelulárních vezikulách, nebo endozomy, z regulační T buňky (Tregs), které se uvolňují a mobilizují na povrch buněk poté Receptor T buněk stimulace.[2]

Předpokládá se, že nedostatek LRBA dostatečně zhoršuje posttranslační CTLA4 výraz, protože hojnost proteinu CTLA4 u pacientů je významně nižší než obvykle. Pokles LRBA v buňkách divokého typu také vede k posttranslační ztrátě proteinu CTLA4. Koimunopreciptační studie naznačují, že se LRBA váže na cytoplazmatický konec CTLA4. Vazbou na ocas může LRBA chránit a regulovat degradaci CTLA4 blokováním jeho obchodování s lysozomy pro degradaci.[2]

Dědictví

Nedostatek LRBA se dědí v autozomálně recesivní způsob. U autozomálně recesivní dědičnosti musí být přítomny dvě kopie abnormálního genu, aby se nemoc mohla vyvinout. Typicky to znamená, že oba rodiče postiženého dítěte tiše nesou jeden abnormální gen. To také vysvětluje, proč hlášené případy nedostatku LRBA často zahrnovaly homozygotnost pokrevní příbuznost nebo geograficky izolované komunity.

Rodiče dítěte s nedostatkem LRBA mají 25% šanci na další postižené dítě při každém těhotenství. Toto riziko nezávisí na stavu předchozích dětí. Například pokud jsou postiženy první dvě děti v rodině, další dítě má stejné 25% riziko zdědění mutace. Všechny postižené osoby mají dvě neobvyklé kopie LRBA. Děti, které zdědí pouze jednu neobvyklou kopii LRBA se u nich nevyvinete nedostatek LRBA, i když mohou mít postižené děti, zejména pokud se vdávají v rodině.

Diagnóza

Pacienti vykazují výrazně nízkou hladinu imunoglobulin hladiny IgG, IgA a IgM.

Léčba

Nové šetření identifikovalo zdánlivě úspěšnou léčbu nedostatku LRBA zaměřením na CTLA4. Abatacept, schválený lék na revmatoidní artritidu, napodobuje funkci CTLA4 a bylo zjištěno, že zvrací život ohrožující příznaky.[2] Studie zahrnovala devět pacientů, kteří vykazovali zlepšený klinický stav a zastavili zánětlivé stavy s minimálními infekčními nebo autoimunitními komplikacemi. Studie také naznačuje, že terapie mají rádi chlorochin nebo hydroxychlorochin, které inhibují lysozomální degradaci, se také mohou ukázat jako účinné.[2] K dalšímu ověření těchto terapeutických přístupů jako účinné dlouhodobé léčby této poruchy jsou zapotřebí větší kohorty.

Reference

  1. ^ A b C Lopez-Herrera, Gabriela; Tampella, Giacomo; Pan-Hammarström, Qiang; Herholz, Peer; Trujillo-Vargas, Claudia M .; Phadwal, Kanchan; Simon, Anna Katharina; Moutschen, Michel; Etzioni, Amos; Mory, Adi; Srugo, Izhak; Melamed, Doron; Hultenby, Kjell; Liu, Chonghai; Baronio, Manuela; Vitali, Massimiliano; Philippet, Pierre; Dideberg, Vinciane; Aghamohammadi, Asghar; Rezaei, Nima; Enright, Victoria; Du, Likun; Salzer, Ulrich; Eibel, Hermann; Pfeifer, Dietmar; Veelken, Hendrik; Stauss, Hans; Lougaris, Vassilios; Plebani, Alessandro; Gertz, E. Michael; Schäffer, Alejandro A .; Hammarström, Lennart; Grimbacher, Bodo (červen 2012). „Škodlivé mutace v LRBA jsou spojeny se syndromem imunitní nedostatečnosti a autoimunity“. American Journal of Human Genetics. 90 (6): 986–1001. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.04.015. PMC  3370280. PMID  22608502.
  2. ^ A b C d E F G h i j k Lo, B .; Zhang, K .; Lu, W .; Zheng, L .; Zhang, Q .; Kanellopoulou, C .; Zhang, Y .; Liu, Z .; Fritz, J. M .; Marsh, R .; Husami, A .; Kissell, D .; Nortman, S .; Chaturvedi, V .; Haines, H .; Young, L. R .; Mo, J .; Filipovich, A. H .; Bleesing, J. J .; Mustillo, P .; Stephens, M .; Rueda, C. M .; Chougnet, C. A .; Hoebe, K .; McElwee, J .; Hughes, J. D .; Karakoc-Aydiner, E .; Matthews, H. F .; Cena, S .; Su, H. C .; Rao, V. K .; Lenardo, M. J .; Jordan, M. B. (23. července 2015). „Pacienti s nedostatkem LRBA vykazují ztrátu CTLA4 a imunitní dysregulaci reagující na léčbu abataceptem“. Věda. 349 (6246): 436–440. Bibcode:2015Sci ... 349..436L. doi:10.1126 / science.aaa1663. PMID  26206937.
  3. ^ „OMIM # 606453“.
  4. ^ "Genecards - gen LRBA".
  5. ^ de Souza, N; Vallier, LG; Fares, H; Greenwald, I (únor 2007). „SEL-2, homolog C. elegans neurobeachin / LRBA, je negativním regulátorem aktivity lin-12 / Notch a ovlivňuje endosomální přenos v polarizovaných epiteliálních buňkách“. Rozvoj. 134 (4): 691–702. doi:10,1242 / dev.02767. PMID  17215302.